癌胚抗原水平與甲狀腺髓樣癌的相關(guān)性分析＊

陳 國(guó)，韓鵬黎，李明闖，張青松，陳 征，董漢華，錢躍軍，呂 晶

甲狀腺髓樣癌 （medullary thyroid carcinoma，MTC）是一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，來源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（又稱C 細(xì)胞），目前約占甲狀腺腫瘤的5%～10%，其惡性程度高，更容易發(fā)生局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［1，2］。 臨床上可分為散發(fā)型和遺傳型兩大類，大約有 75%的 MTC 患者屬于散發(fā)型［3］，遺傳性 MTC 可以作為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征2A 或2B 的一部分。目前認(rèn)為原癌基因（RET）突變是MTC 最主要的致病因素［4，5］。

MTC 細(xì)胞能夠分泌多種腫瘤標(biāo)志物，包括降鈣素（calcitonin）和癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）。 因?yàn)榻碘}素主要由甲狀腺的 C 細(xì)胞產(chǎn)生，所以測(cè)量血液中的降鈣素濃度反映C 細(xì)胞活性可以作為MTC 的腫瘤標(biāo)志。 然而，由于成本效益、實(shí)驗(yàn)室方法、 假陽性等因素使降鈣素作為MTC 的篩選方法有很多限制。

雖然CEA 也被提出來作為MTC 的腫瘤標(biāo)志物，但是其手術(shù)后的含量與降鈣素相關(guān)性的報(bào)道較少。在MTC 腫瘤標(biāo)志物、生化治療和預(yù)后中CEA 的作用研究較少。 Machens 等［6］研究發(fā)現(xiàn) CEA 水平異常預(yù)示著腫瘤轉(zhuǎn)移等晚期疾病的發(fā)生。 然而，相反的是，Yip 等［7］發(fā)現(xiàn)只有降鈣素反映了疾病的程度，而術(shù)前CEA 水平與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、外科手術(shù)之間無任何關(guān)聯(lián)。

該研究旨在確定異常的CEA 水平是否可作為腫瘤標(biāo)志物，以預(yù)測(cè)MTC 腫瘤大小、腫瘤分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，外科治療及病死率等。 由于與降鈣素相比，CEA 檢測(cè)的成本較低， 筆者假設(shè)其可以成為監(jiān)測(cè)MTC 的更具成本效益的工具。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年—2017年納入標(biāo)準(zhǔn)的MTC 患者 26 例，其中男 8 例，女 18 例，平均年齡為54 歲。 所有患者術(shù)前術(shù)后均常規(guī)檢測(cè)CT 和CEA，術(shù)前以超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描、磁共振成像、正電子發(fā)射斷層掃描等方法評(píng)估有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、確定腫瘤TNM 分期，且術(shù)后均有明確的常規(guī)病理結(jié)果。 初級(jí)手術(shù)范圍由主治醫(yī)師決定。 患者行全甲狀腺切除術(shù)或全甲狀腺切除術(shù)加中央?yún)^(qū)及頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。 手術(shù)過程中，所有甲狀腺標(biāo)本和頸部淋巴結(jié)均在手術(shù)室內(nèi)進(jìn)行定位和標(biāo)志，并在術(shù)后進(jìn)行病理分析。 登記病理診斷、腫瘤大小、有無被膜外浸犯、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用單變量分析測(cè)試各種分類變量。 研究劑量效應(yīng)，將原發(fā)腫瘤大小等連續(xù)變量按10 mm 的增量分組。將多變量條件邏輯回歸模型用于識(shí)別術(shù)前異常CEA 的組織病理學(xué)相關(guān)的變量，以 P＜0．05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

26 例患者均接受了規(guī)范外科手術(shù)治療， 其中54.9%的患者術(shù)后通過結(jié)合分子靶向藥物等治療。10年的存活率為93.4%。 多元分析表明，年齡和階段是獨(dú)立的生存預(yù)測(cè)因素，見表1。

表1 術(shù)前CEA 水平和甲狀腺髓樣癌進(jìn)展

2.1 腫瘤大小 單變量分析表明術(shù)前CEA 水平與腫瘤大小呈指數(shù)關(guān)系， 腫瘤小的CEA 水平正常到輕微升高，一旦腫瘤大小超過30 mm，術(shù)前CEA 水平就會(huì)顯著升高。

2.2 腫瘤分期 在疾?、?、Ⅱ和Ⅲ階段中，CEA 水平略有上升，而疾病在Ⅳc 階段中，CEA 水平顯著上升，平均達(dá)到411.8 ng/ml。

2.3 手術(shù)方式及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的程度 26 例患者全甲狀腺切除術(shù)中，24 例為甲狀腺全切術(shù)聯(lián)合中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，14 例為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)聯(lián)合同側(cè)功能性淋巴結(jié)清掃術(shù)，10 例為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)聯(lián)合雙側(cè)功能性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。 所有患者的術(shù)前平均CEA 為95.1 ng/ml，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)患者增至104.8 ng/ml， 中央和同側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移增至149.5 ng/ml， 中央和雙側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者增至161.97 ng/ml。 代表了術(shù)前CEA 水平與有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性。

甲狀腺外轉(zhuǎn)移14 例，局部轉(zhuǎn)移10 例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移4 例。 這些患者術(shù)前的平均CEA 水平分別為21.32 ng/ml 和 411.39 ng/ml。 腫瘤的大小和分期，與術(shù)前的CEA 水平相關(guān)， 對(duì)側(cè)頸部有無轉(zhuǎn)移也與較高的CEA 水平測(cè)量有關(guān)。雖然只在頸部中央?yún)^(qū)出現(xiàn)陽性淋巴結(jié)，術(shù)前平均CEA 為104.8 ng/ml，但同側(cè)側(cè)頸區(qū)和對(duì)側(cè)側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)的CEA 水平則高得多，分別為119.6 ng/ml 和161.97 ng/ml（僅中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為318.8 ng/ml， 中央?yún)^(qū)+側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為101.5 ng/ml）。 但結(jié)果未發(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)移性頸淋巴結(jié)的數(shù)量相關(guān)。 低比例的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移都有可能與高的CEA 水平相關(guān)。

2.4 分子靶向藥物治療 在術(shù)前CEA 水平較高的患者中， 術(shù)后結(jié)合相關(guān)分子靶向藥物治療后，CEA水平大大降低。

2.5 患者病死率 2 例患者因遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移致功能衰竭死亡。查其術(shù)前CEA 水平為661.3 和508.2，屬該資料中的兩個(gè)CEA 水平最高的患者， 并表明顯著增加的CEA 水平可能與病死率有關(guān)。

2.6 降鈣素水平 術(shù)前降鈣素水平也與腫瘤大小的甲狀腺髓樣癌進(jìn)展程度進(jìn)行了比較，單因素分析表明，術(shù)前降鈣素水平與腫瘤大小之間的線性關(guān)系更強(qiáng)。

3 討 論

MTC 是一種比較少見的甲狀腺惡性腫瘤，與其他常見的甲狀腺癌相比， 對(duì)放射性碘治療及術(shù)后TSH 抑制治療均不敏感，惡性程度較高。 該研究對(duì)象的10年生存率為93.4%， 與之前的研究相似，患者的生存率為69%～89%， 說明目前的分析與先前確認(rèn)的MTC 的臨床預(yù)后因素一致， 包括年齡（>45歲）、腫瘤分期、淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。

眾所周知，MTC 能產(chǎn)生多種腫瘤標(biāo)志物， 包括降鈣素、CEA 和嗜鉻粒蛋白A。 這些標(biāo)記可以很容易地在血液水平和組織學(xué)中檢測(cè)出。 血清降鈣素是一種高度敏感的已知腫瘤生物標(biāo)志物，顯示當(dāng)基底水平>100 pg/ml 或受到刺激時(shí)， 五肽胃泌素超過1000 pg/ml 時(shí)，MTC 的預(yù)測(cè)率為 100%［8］。 CEA 是一種糖蛋白，于1965年由金等人首次發(fā)現(xiàn)，與結(jié)腸癌有關(guān)［9］，通常被稱為胃腸道惡性腫瘤的腫瘤標(biāo)志物，常用于監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)。 在表現(xiàn)為高CEA 水平的患者中， 來源于胃腸道的腫瘤應(yīng)該總是被排除在內(nèi)鏡、結(jié)腸鏡和CT 之外。CEA 水平也可能增加良性疾病，包括炎癥性腸病和肝硬化。 盡管如此，有研究表明， 沒有其他臨床發(fā)現(xiàn)的CEA 水平升高可能是MTC 的第一個(gè)和唯一的發(fā)現(xiàn)［10］。

過去的研究認(rèn)為，不同的腫瘤標(biāo)志物的產(chǎn)生在不同的患者之間可能有所不同， 而CEA 的高表達(dá)和降鈣素的低表達(dá)的腫瘤可能更具攻擊性。 據(jù)推測(cè)， 這一發(fā)現(xiàn)可能反映了侵襲性疾病患者腫瘤細(xì)胞的成熟程度。 該研究中并沒有發(fā)現(xiàn)這種“翻轉(zhuǎn)現(xiàn)象”，腫瘤負(fù)擔(dān)最重的患者（以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和病死率為代表）在組群中也有最高的降鈣素水平。 降鈣素被認(rèn)為與疾病進(jìn)展呈線性關(guān)系， 分析發(fā)現(xiàn)異常的CEA 水平與晚期疾病呈指數(shù)相關(guān)。 這表明CEA 可以更好地預(yù)測(cè)晚期疾病和病死率， 這與之前的研究一致，CEA 可能是侵略性MTC 的敏感標(biāo)記。 在所有轉(zhuǎn)移的患者中，CEA 持續(xù)升高，而降鈣素可能是正?；蛑械鹊霓D(zhuǎn)移存在。 這可能表明，使用與降鈣素相關(guān)的CEA 水平可能比單獨(dú)使用降鈣素更早發(fā)現(xiàn)疾病轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。 結(jié)果還表明，CEA 能更好地檢測(cè)橫向和對(duì)側(cè)淋巴結(jié)有無參與， 可能有助于指導(dǎo)外科手術(shù)。

筆者發(fā)現(xiàn)唯一與疾病嚴(yán)重程度無關(guān)的變量是轉(zhuǎn)移性頸淋巴結(jié)的數(shù)量。 雖然在晚期疾病中頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例和位置有顯著相關(guān)性，但病理證實(shí)的淋巴結(jié)的具體數(shù)目與CEA 水平無關(guān)。 先前的研究表明，存在轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)數(shù)量可以作為分化甲狀腺癌的獨(dú)立預(yù)后因子［11］。 一些理論認(rèn)為腫瘤本身具有良好的血管供給，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能存在于灌注減少的區(qū)域， 因此與術(shù)前CEA 和降鈣素水平的相關(guān)性較差。 還考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能獲得了額外的體細(xì)胞突變， 使這些細(xì)胞的分化程度低于原發(fā)性腫瘤，從而降低了與血清水平的相關(guān)性。

這項(xiàng)基于人群的研究評(píng)估了CEA 腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)MTC 進(jìn)展的影響有幾個(gè)潛在的局限性。 首先， 與其他分化的甲狀腺癌相比，MTC 比例較低導(dǎo)致研究人群較少。 其次，MTC 以遺傳和散在兩種形式出現(xiàn)。 散在的形式往往更具侵襲性，該資料組有94%是散在的MTC 形式。

在該研究中， 術(shù)前降鈣素和CEA 的水平均與MTC 的疾病程度有顯著相關(guān)性。降鈣素與疾病進(jìn)展呈線性關(guān)系，而CEA 異常水平與晚期疾病也有相關(guān)性，表明它也可能是腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和病死率的預(yù)測(cè)因子。超過268 ng/ml 的CEA 水平對(duì)于晚期腫瘤大小、腫瘤分期、對(duì)側(cè)頸部淋巴結(jié)受累，以及合理選擇分子靶向藥物治療的機(jī)會(huì)都具有重要意義。