高取代羥丙纖維素對(duì)深凹形片劑裂片的影響

★ 陶學(xué)仁 付剛劍 張禮仲

(江中藥業(yè)股份有限公司 江西 南昌 330096)

羥丙纖維素是由堿性纖維素與環(huán)氧丙烷在高溫高壓下反應(yīng)而得的非離子型纖維素醚，根據(jù)其取代基羥丙氧基含量的不同， 分為低取代羥丙纖維素(L-HPC)和高取代羥丙纖維素(H-HPC)。2010年版中國藥典收載的羥丙纖維素實(shí)際是L-HPC，而 USP/NF中收載的羥丙纖維素(Hydroxypropyl cellulose)為H-HPC。 L-HPC主要作為片劑干粘合劑和崩解劑使用；而H-HPC具有良好的熱塑性、黏性和成膜性，較低分子量規(guī)格的H-HPC可以做為粘合劑，成膜劑等，較高分子量規(guī)格的H-HPC可以用作親水凝膠骨架材料和流變學(xué)調(diào)節(jié)劑等[1,2]。 Pfizer公司生產(chǎn)的Lipitor(Atorvastatin)，Lupin公司生產(chǎn)的Simvastatin，Astrazeneca公司生車的Nexium(Esomeprazole)，Sandoz公司生產(chǎn)的Omeprazole，BMS公司生產(chǎn)的Plavix(Clopidogrel)等處方中均含H-HPC。

撲熱息痛是脆性較大的原料，可壓性差且載藥量較大，片劑壓制過程中較易發(fā)生裂片現(xiàn)象。而深凹型片劑相對(duì)一般的淺弧型標(biāo)準(zhǔn)圓片或斜平片，在出片時(shí)面臨的踢片力更大，更容易發(fā)生裂片現(xiàn)象，如果能有效的解決深凹片的裂片現(xiàn)象，那其他片型的裂片問題就會(huì)迎刃而解。故本研究以載藥量94%的撲熱息痛片為模型，以L-HPC為對(duì)照，考察H-HPC對(duì)深凹片劑裂片現(xiàn)象的改善，以期為制劑研發(fā)人員解決裂片問題提供有益的思路和方法。

1 儀器與材料

1.1 儀器 高剪切制粒機(jī)(PMA-1，Niro GEA)；壓片機(jī)(Mini Press II，Karnavati Engineering，India)；脆碎度測定儀(TAR 200，Erweka)；片劑硬度測定儀(TBH300MD，Erweka)。

1.2 材料 撲熱息痛(湖北遠(yuǎn)成藥業(yè))；高取代羥丙纖維素(Klucel EXF，美國Ashland Inc.)；低取代羥丙纖維素(L-HPC，瑞泰精細(xì)化工有限公司)；微晶纖維素(MCC101，臺(tái)灣明臺(tái))；交聯(lián)聚維酮(Polyplasdone PVPP XL，美國Ashland Inc.)。

2 方法與結(jié)果

撲熱息痛片采用高剪切濕法制粒工藝制備，主藥含量94%。深凹形沖模的直徑為7.5mm，凹度為2.3mm。

脆碎度測定方法：按照中國藥典2010年版二部附錄XG片劑脆碎度檢查法測定[3]。

2.1 粘合劑種類和用量的比較 由于L-HPC和H-HPC的主要用途均可作為粘合劑，本實(shí)驗(yàn)對(duì)其效果進(jìn)行比較。H-HPC選擇的是低分子量的Klucel EXF。處方見表1。

表1 粘合劑的比較

制備方法為將處方量撲熱息痛，羥丙纖維素和微晶纖維素過80目篩，置高剪切制粒機(jī)中混合均勻后，加入適量水混勻，過20目篩制粒，干燥至水分約2%～4%，加入硬脂酸鎂，混合，壓片即可。監(jiān)測壓片過程中出現(xiàn)的裂片數(shù)量，制得的片劑測定脆碎度，結(jié)果如下：

表2 不同粘合劑的結(jié)果

與L-HPC相比，Klucel EXF對(duì)裂片現(xiàn)象具有明顯改善作用，而且隨著用量的增加，裂片比例顯著降低。只有Klucel EXF用量4%時(shí)，脆碎度合格，其余三個(gè)處方均出現(xiàn)頂裂而不合格。

2.2 加入方法的影響 Klucel EXF 作為粘合劑時(shí)既可以粉末形式與其他輔料混合再加水制粒(內(nèi)加)，也可以將其配成一定濃度的水溶液加入固體底物中制粒(外加)。處方按照F2和F3，考察加入方法對(duì)Klucel EXF粘合劑效果的影響。

表2 加入方法的影響

同一個(gè)處方，由于粘合劑加入方法的不同，對(duì)片劑裂片程度的影響也不同。一般來說，內(nèi)加時(shí)由于粘合劑接觸水分的時(shí)間較短，且不充分，粘結(jié)效應(yīng)沒有完全發(fā)揮，而外加時(shí)由于粘合劑以溶液形式存在，與物料接觸更充分，故粘結(jié)效果相對(duì)更好。

圖1 撲熱息痛溶出度測定結(jié)果

(Rt：t時(shí)間對(duì)照制劑的累積釋藥百分率；Tt：t時(shí)間受試制劑的累積釋藥百分率；n：取點(diǎn)數(shù)目)

結(jié)果，2.5% Klucecl EXF內(nèi)加，4% Klucecl EXF內(nèi)加或外加片劑的溶出度相似因子(f2)分別為76，72和73，表明各處方的溶出度具有相似性。不論是粘合劑KlucelEXF的用量由2.5%增加至4%時(shí)，還是改變KlucelEXF的加入方法，與兼具粘合劑與崩解劑性能的L-HPC相比，主藥的溶出度均無顯著差異。但是只有采用粘結(jié)性能優(yōu)異的Klucel EXF，且用量達(dá)到4%，才能達(dá)到有效降低裂片現(xiàn)象的作用。

3 討論

羥丙基纖維素由于羥丙基取代度的不同，性質(zhì)和應(yīng)用差異甚遠(yuǎn)，L-HPC和H-HPC切不可混淆。L-HPC具有崩解劑作用，這是H-HPC所不具備的。作為粘合劑時(shí)，低分子量的H-HPC因?yàn)槠漭^低的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度，較好的塑形形變，是更為優(yōu)異的片劑粘合劑，可以顯著降低脆碎度，減少裂片現(xiàn)象，改善片芯質(zhì)量。

[1]G W Skinner, W W Harcum, K M Lusvardi,et al.Evaluation of Hydroxypropylcellulose as a Direct Compression binder[C].2003 Aamerican Association of pharmaceutical Scientist Annual Meeting, 2003:26-30.

[2]T Durig,K M Lusvardi,W W Harcum.Use of Hydroxypropylcellulose to enhance roller-compacted granulation compactibility[C].2004 Aamerican Association of pharmaceutical Scientist Annual Meeting,2004: 7-11.

[3]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典﹒二部[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄89,235.