關(guān)節(jié)腔注射療法治療顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病的研究新進展

楊萍萍, 買買提吐遜·吐爾地

(1. 新疆醫(yī)科大學, 新疆 烏魯木齊, 830054; 2. 新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院(附屬口腔醫(yī)院) 頜面創(chuàng)傷正頜外科, 新疆 烏魯木齊, 830054)

顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病(TMD)是一種發(fā)病率較高的疾病，臨床上治療TMD的方法主要包括保守療法和手術(shù)治療。美國牙科協(xié)會(AADR)建議TMD的治療應(yīng)遵循從保守治療到手術(shù)方案逐步升級的原則。谷志遠等[1]指出，治療TMD應(yīng)遵循療效最大化原則。關(guān)節(jié)腔注射療法是一種保守療法，操作簡單，還可結(jié)合灌洗療法去除關(guān)節(jié)腔內(nèi)的炎性物質(zhì)，也可單獨用藥，使藥物與關(guān)節(jié)囊內(nèi)組織直接接觸，避免了異位效應(yīng)和各種并發(fā)癥，使藥物發(fā)揮最大效應(yīng)。本研究對各種關(guān)節(jié)腔注射療法治療TMD的研究進展綜述如下。

1 顳下頜關(guān)節(jié)的生理特點

顳下頜關(guān)節(jié)由顳骨關(guān)節(jié)面、髁突、關(guān)節(jié)盤、關(guān)節(jié)囊以及關(guān)節(jié)韌帶構(gòu)成。髁突可沿著顳骨關(guān)節(jié)面運動，運動方式包括旋轉(zhuǎn)和平移。顳下頜關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)盤沒有血管和神經(jīng)，但是其后的附著物卻具有許多血管和神經(jīng)。顳下頜關(guān)節(jié)盤把關(guān)節(jié)間隙分為“大而松”的上腔和“小而緊”的下腔。上腔1.0～1.2 mL, 下腔0.5～0.8 mL。顳下頜關(guān)節(jié)如此小而致密的解剖空間以及有限的血液供應(yīng)，為臨床治療帶來了一定的難度。傳統(tǒng)的保守治療對嚴重的顳下頜關(guān)節(jié)疾病療效甚微，而手術(shù)治療又礙于狹小的手術(shù)通路以及特殊的解剖結(jié)構(gòu)而療效欠佳。

2 顳下頜關(guān)節(jié)的注射方法

關(guān)節(jié)上腔注射: 患者采取坐式頭側(cè)位，耳前區(qū)常規(guī)消毒，患者半張口，耳屏前約1 cm(耳屏前與髁突之間的凹陷處)作為進針點，針尖斜向前、向上、向內(nèi)，進針2.0～2.5 cm, 觸及關(guān)節(jié)窩骨面后稍向后退，推注適量藥物。退出針頭，壓迫穿刺點5 min。

關(guān)節(jié)下腔注射: 患者采取坐式頭側(cè)位，耳前區(qū)常規(guī)消毒，囑患者輕微張口，下頜前伸，使前牙呈對刃牙合。耳屏前與髁突后方之間凹陷處的稍下方作為進針點，向前方刺入抵達髁突骨斜面后，后退1 mm, 緩慢推注適量藥物后退出針頭，壓迫5 min。

3 主要注射物種類

3.1 糖皮質(zhì)激素類藥物

糖皮質(zhì)激素類藥物主要包括潑尼松龍、可的松、甲基強的松龍、曲安奈德、倍他米松等，藥理作用主要是抗感染、免疫抑制，均有助于治療TMD。研究[1]表明，糖皮質(zhì)激素抑制軟骨基質(zhì)的合成，使關(guān)節(jié)腔軟骨發(fā)生退行性變化，因此臨床上要求不能將糖皮質(zhì)激素在關(guān)節(jié)腔內(nèi)反復注射，一般以1～2次為宜。Gagé J等[2]報告1例因關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射可的松而導致顳下頜關(guān)節(jié)病的病例, CT顯示該患者髁突嚴重吸收。Skármeta N P等[3]采用連續(xù)3周注射甲基強的松龍治療1例女性顳下頜關(guān)節(jié)痛患者，發(fā)現(xiàn)注射部位附近出現(xiàn)了皮膚色素沉著和皮下脂肪萎縮。

3.2 透明質(zhì)酸鈉

透明質(zhì)酸是關(guān)節(jié)滑液的天然成分之一，在維持關(guān)節(jié)的正常內(nèi)部環(huán)境中起著潤滑、抗感染和止痛的作用。自20世紀70年代早期，關(guān)于透明質(zhì)酸鈉在膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎中的首次治療研究報道以來，關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉已被用于治療各種關(guān)節(jié)病，包括顳下頜關(guān)節(jié)[4]。研究[5]表明，通過向關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉，可刺激滑膜細胞重新產(chǎn)生透明質(zhì)酸鈉，降低關(guān)節(jié)面的摩擦系數(shù)，從而可在短期內(nèi)有效緩解關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀。另外，透明質(zhì)酸可阻止炎性介質(zhì)、內(nèi)毒素等進入關(guān)節(jié)腔，有利于損傷組織的修復。透明質(zhì)酸鈉的臨床有效性也得到多數(shù)系統(tǒng)評價及臨床研究[6-7]的支持。Tuncel U[8]、Yavuz等[9]在為期6～12個月的研究中發(fā)現(xiàn)，透明質(zhì)酸鈉能夠改善早期關(guān)節(jié)盤移位患者的開口度和疼痛，且無不良并發(fā)癥。然而，透明質(zhì)酸鈉對疼痛的改善與高基線疼痛水平明顯相關(guān)[10]。透明質(zhì)酸鈉對顳下頜關(guān)節(jié)炎的骨質(zhì)破壞進展作用也不是很明顯[11]。研究[12]指出，長期關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉會增加關(guān)節(jié)粘連的發(fā)生風險。盡管如此，與激素類藥物相比，透明質(zhì)酸鈉在降低疼痛強度方面更為有效，且不良并發(fā)癥少，具有更好的療效[13]。

3.3 組織工程類

組織工程修復顳下頜關(guān)節(jié)主要涉及關(guān)節(jié)盤或髁突組織再生修復，目前的研究主要包括與這2種組織結(jié)構(gòu)相關(guān)的種子細胞、支架和生長因子[14]。

富血小板血漿(PRP): PRP是自體全血經(jīng)離心后得到的富含高濃度血小板的血漿，在其中加入凝血酶后可變?yōu)槟z狀物，因此也被稱為富血小板凝膠或富血小板白細胞凝膠(PLG)。PRP中含有大量的生長因子，如血小板源性生長因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)等。自1993年Hood等首次提出PRP的概念，并發(fā)現(xiàn)PRP中含有豐富的血小板后，很多學者開始研究其臨床作用，尤其在口腔科和骨科。PRP可以恢復關(guān)節(jié)內(nèi)透明質(zhì)酸鈉，增加糖胺聚糖軟骨細胞合成，促進關(guān)節(jié)血管生成，并為干細胞遷移提供支架[15]。PRP還可以通過促進成骨細胞分化和抑制破骨細胞形成影響骨改建[16]。研究結(jié)果[17]顯示, PRP注射治療能在短期內(nèi)有效改善顳下頜關(guān)節(jié)盤前移位患者的開口度以及疼痛程度，且暫未發(fā)現(xiàn)任何并發(fā)癥。Hegab等[18]比較透明質(zhì)酸(HA)與PRP注射治療顳下頜關(guān)節(jié)炎的效果，發(fā)現(xiàn)二者效果相當，但是PRP長期療效優(yōu)于HA。盡管PRP治療TMD前景優(yōu)越，但是鑒于缺乏臨床標準化技術(shù)的研究, PRP作為替代治療方案仍存在一定的困難。

干細胞類: 顳下頜關(guān)節(jié)因其有限的愈合能力、獨特的組織學結(jié)構(gòu)特性以及需要長期預防其骨化或纖維粘連，被認為是最難再生的組織之一[19]。自體細胞是組織再生的理想細胞源，目前提議作為再生顳下頜關(guān)節(jié)髁突軟骨的細胞主要包括人臍帶間充質(zhì)干細胞、骨髓間充質(zhì)干細胞、脂肪干細胞、牙源性干細胞等。研究[20]將標記有綠色熒光蛋白的骨髓間充質(zhì)干細胞注射到雌性小鼠雙側(cè)顳下頜關(guān)節(jié)，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)炎軟骨很少能完成自我修復，基質(zhì)補充是促使關(guān)節(jié)炎軟骨修復的基本要求。Carboni等[21]采取來源于人體腹部的脂肪干細胞，將其注射到經(jīng)久不愈的顳下頜關(guān)節(jié)疾病患者的關(guān)節(jié)腔中，隨訪6個月，發(fā)現(xiàn)患者的開口度和疼痛度有所改善，磁共振成像(MRI)還顯示相關(guān)解剖結(jié)構(gòu)的恢復。

顳下頜關(guān)節(jié)本身結(jié)構(gòu)和生理功能較為復雜，是人體最難再生的組織之一[19]。因此，大量的組織工程研究還在基礎(chǔ)研究階段[14]。相信隨著醫(yī)學技術(shù)的進步和發(fā)展，會有更多的研究突破這一難關(guān)，為顳下頜關(guān)節(jié)的修復和再生提供理論和臨床依據(jù)。

3.4 納米脂肪

自2013年Tonnard等[22]提出納米脂肪的概念，納米脂肪成為近年來研究的熱點，目前常用于整形外科中。研究者[23]將納米脂肪應(yīng)用于顳下頜關(guān)節(jié)疾病治療中，顯示出良好的臨床效果。然而，納米脂肪的有效成分仍存在爭議，大多數(shù)學者偏向于納米脂肪中含有大量的間充質(zhì)干細胞，也有研究者認為是納米脂肪的生長因子在發(fā)揮主要作用，還有研究者認為納米脂在制取過程導致其中的間充質(zhì)干細胞或者生長因子微乎其微。納米脂肪的真正作用機制仍有待進一步的研究。

3.5 肉毒桿菌毒素(BTX-A)

BTX-A多用于治療肌源性顳下頜關(guān)節(jié)紊亂[24-26], 注射在咬肌和或者顳肌上，通過阻止突觸前膜釋放乙酰膽堿，并通過靶向突觸小體相關(guān)蛋白-25(SNAP-25)阻止鈣離子的釋放，進而阻止物質(zhì)P的釋放，抑制突觸神經(jīng)的激活，從而減輕疼痛[27]。肉毒素注射到關(guān)節(jié)腔中可顯著降低神經(jīng)遞質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽的釋放，以及減少白細胞介素-1β(IL-1β), 從而控制疼痛[28]。關(guān)節(jié)內(nèi)注射肉毒桿菌目前報道不多，僅適用于視覺模擬評分法(VAS)評分大于5分的患者[29]。Batifol D[30]研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)內(nèi)注射BTX-A能有效治療難治性、頑固性顳下頜關(guān)節(jié)疼痛，但是BTX-A藥效緩慢且缺乏持久性，臨床效果通常在給藥后3～7 d生效，藥效維持在3～6個月內(nèi)[31]。

3.6 臭氧

臭氧一直是一種備受爭議的氣體。臭氧是一種有毒氣體，臭氧暴露會對人類的組織和細胞造成損傷，尤其是呼吸器官[32], 它通過脂質(zhì)臭氧化產(chǎn)物(lop)導致人類肺部炎癥反應(yīng)[33]。Bocci V A[34]強調(diào)了臭氧最佳使用濃度的重要性，在確保臭氧對機體無害的前提下，臭氧完全可以作為一種藥物緩解甚至治療很多疾病，如糖尿病、肢體缺血，還能改善免疫力。Bocci V A[35]通過大量的研究和臨床實驗指出，臭氧能改善血液循環(huán)和氧氣供應(yīng)，增強自體細胞和細胞因子的釋放，增強內(nèi)源性慢性氧化應(yīng)激，同時建議臭氧治療的安全有效濃度為10.0～80.0 μg/mL。目前用于顳下頜關(guān)節(jié)的臭氧濃度大多在30.0 mg/L[36-37], 能有效緩解關(guān)節(jié)疼痛。醫(yī)用臭氧成本低，并發(fā)癥少，可反復注射，易于患者所接受。但是，因臭氧氣體極不穩(wěn)定，半衰期較短(只有40 min), 不易存儲，因此臨床應(yīng)用也存在困難。

4 小結(jié)與展望

TMD是一種病因復雜且難以控制的疾病。隨著藥物學的發(fā)展，組織工程技術(shù)的不斷完善，以及對多種藥物疊加使用優(yōu)勢的深入了解，醫(yī)生有望在不久的將來通過關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的微創(chuàng)療法實現(xiàn)顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病患者的治療與康復。