急性格林巴利綜合征的診療進(jìn)展

王 悅

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院, 天津, 300052)

急性格林巴利綜合征(GBS)是急性遲緩性癱瘓中最為常見(jiàn)的一種類型，開(kāi)始發(fā)作時(shí)起病較急，腱反射消失、四肢癱瘓，同時(shí)伴蛋白細(xì)胞分離[1]。隨后Miller Fisher 綜合征(MFS)又被報(bào)道，該病以眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、腱反射減低為三大主癥，因?yàn)镃SF亦出現(xiàn)細(xì)胞蛋白分離，被認(rèn)為是GBS的變異型[2]。最新研究[3]認(rèn)為, GBS其實(shí)包含了一組自身免疫相關(guān)的周圍神經(jīng)疾病(PNS)，可以根據(jù)分布的部位、病生理機(jī)制以及自身抗體的不同，將其進(jìn)行新的分類。本研究對(duì)GBS的臨床特點(diǎn)及最新研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 流行病學(xué)和前驅(qū)感染

西方國(guó)家報(bào)道, GBS發(fā)病率為每年0.89～1.89例/10萬(wàn)人，發(fā)病率隨年齡增加而升高(兒童為每年0.6例/10萬(wàn)人，成人為每年2.7例/10萬(wàn)人)[4]。該病的季節(jié)差異性尚無(wú)定論，但存在地區(qū)差異性，某些較高發(fā)病率地區(qū)可能與某種微生物暴露率過(guò)高有關(guān)[5], 如曾經(jīng)出現(xiàn)的空腸彎曲菌(C jejuni)相關(guān)的GBS的集中爆發(fā)[6], 以及近年來(lái)拉丁美洲加勒比海地區(qū)寨卡病毒(Zika)感染引起的GBS的爆發(fā)[7]。GBS是典型的病毒、細(xì)菌感染引發(fā)的疾病，起病進(jìn)展迅速，多為單相病程(<1個(gè)月)，但亦有2%～5%的患者出現(xiàn)再次發(fā)作，被稱作“治療相關(guān)的波動(dòng)(TRF)”[8]。<5%患者反復(fù)多次出現(xiàn)TRF或者臨床惡化時(shí)程≥8周，則視為急性起病的慢性格林巴利綜合征(CIDP)[9], 2/3患者在肢體無(wú)力癥狀出現(xiàn)前4周內(nèi)有上呼吸道或胃腸道前驅(qū)感染史。

目前，已知的GBS最常見(jiàn)的感染菌為C jejuni, 占25%～50%, 以亞洲多見(jiàn)[10]。其他被確定與GBS相關(guān)的病原菌包括巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、肺炎支原體、Zika病毒、肝炎E病毒等[11]。前驅(qū)感染病毒的特性決定了疾病的臨床表型和預(yù)后，比如C jejuni感染的患者通常出現(xiàn)純運(yùn)動(dòng)軸索的損害，肢體無(wú)力較重，血清抗體反應(yīng)為GM1和GD1a抗體陽(yáng)性，這類患者往往預(yù)后較差[12]。但是缺乏前驅(qū)感染史，并不能排除GBS, 疫苗注射等其他免疫刺激亦可能誘發(fā)該病[13]。

2 病生理和免疫機(jī)制

根據(jù)電生理研究, GBS可分為脫髓鞘型和軸索型，即急性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)病(AIDP)、急性運(yùn)動(dòng)軸索型神經(jīng)病(AMAN)和急性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)軸索型神經(jīng)病(AMSAN)。AIDP免疫損傷主要發(fā)生在髓鞘和雪旺氏細(xì)胞, AMAN的損傷部位主要是神經(jīng)軸索上的軸膜。兩亞型有區(qū)域分布差異，歐洲和北美地區(qū)脫髓鞘約為90%[14], 中國(guó)、日本等亞洲地區(qū)軸索型為30%～65%, 可能與前驅(qū)期空腸彎曲菌感染有關(guān)[15]。急性運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)阻滯型神經(jīng)病(AMCBN)是AMAN的輕型，不發(fā)展為軸索變性。MFS是GBS中另一常見(jiàn)亞型，東亞地區(qū)多見(jiàn)[16]。

AIDP的典型病理改變，即在脊神經(jīng)根、大小運(yùn)動(dòng)感覺(jué)纖維等處出現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)(主要是T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)和節(jié)段性脫髓鞘，通常繼發(fā)軸索變性。早期抗體結(jié)合于雪旺細(xì)胞表面激活補(bǔ)體，活化的補(bǔ)體復(fù)合物聚集并啟動(dòng)髓鞘囊泡形成，之后巨噬細(xì)胞吞噬破壞髓鞘[17]。AMAN的病理改變?yōu)?，免疫球蛋白G(IgG)和活化的補(bǔ)體結(jié)合到運(yùn)動(dòng)纖維朗飛結(jié)的軸膜上，形成膜攻擊復(fù)合物，直接造成運(yùn)動(dòng)纖維軸突變性，不伴淋巴細(xì)胞炎性反應(yīng)也不伴脫髓鞘改變[18]。

目前越來(lái)越多的證據(jù)提示, GBS可能更偏向于體液免疫介導(dǎo)的疾病，而非T細(xì)胞免疫介導(dǎo)。新的研究模型發(fā)現(xiàn), AMAN是由于神經(jīng)末梢朗飛結(jié)之間暴露在外的軸膜表面糖類分子與前驅(qū)感染病原菌的表面脂寡糖(LOS)分子結(jié)構(gòu)相似，從而發(fā)生交叉反應(yīng)，導(dǎo)致抗病原菌的LOS抗體與軸膜上神經(jīng)節(jié)苷脂，如GM1、GM1b和GD1a結(jié)合，誘導(dǎo)補(bǔ)體參與，形成膜攻擊復(fù)合物，募集巨噬細(xì)胞介導(dǎo)神經(jīng)的免疫反應(yīng)。這種免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)破壞神經(jīng)軸膜的完整性，導(dǎo)致可逆性的神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，若破壞嚴(yán)重，則造成廣泛性軸索變性，預(yù)后較差[19]。MFS也具有相同的機(jī)制，只是該病與抗GQ1b抗體相關(guān)，該抗體主要聚集于支配眼外肌的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)處，易產(chǎn)生眼肌麻痹[20]。與AMAN相比, AIDP的免疫機(jī)制的研究仍不甚清楚: 種類更為繁多的病原菌誘導(dǎo)AIDP的發(fā)生; 盡管研究發(fā)現(xiàn)多種抗神經(jīng)蛋白或糖脂的自身抗體，但仍未發(fā)現(xiàn)明確相關(guān)的AIDP特異性抗體標(biāo)記物; 組織學(xué)仍未發(fā)現(xiàn)與髓鞘蛋白相關(guān)的T細(xì)胞或B細(xì)胞免疫反應(yīng)，如P0、P2和PMP22。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)了一些針對(duì)朗飛結(jié)特定區(qū)域的抗體，如神經(jīng)膠質(zhì)蛋白、接觸蛋白、膜突蛋白、神經(jīng)束蛋白等，但其在具體致病機(jī)制仍在進(jìn)一步研究中[21]。

3 臨床診斷

GBS首發(fā)癥狀是肢體麻木無(wú)力、感覺(jué)異常、疼痛或其他癥狀。典型的臨床特點(diǎn)是進(jìn)行性雙側(cè)或相對(duì)對(duì)稱性肢體無(wú)力，多為遠(yuǎn)端起病，逐漸累及近段，但也有近段起病者，需要與脊髓病相鑒別。部分患者存在顱神經(jīng)受累，如MFS出現(xiàn)面肌、眼外肌或球部肌肉無(wú)力，也可累及到肢體?；颊哌€可以有感覺(jué)、共濟(jì)失調(diào)、自主神經(jīng)受累的癥狀或體征，如心律失常、多汗、血壓波動(dòng)或是腸梗阻。部分患者在肢體無(wú)力前在脊髓相應(yīng)節(jié)段出現(xiàn)肌肉疼痛或是根痛?；颊叱Ｔ诟腥竞?～2周起病, 12 h內(nèi)迅速進(jìn)展, 2～4周達(dá)高峰，極少數(shù)患者延續(xù)到6周。GBS臨床表現(xiàn)也可以不典型，包括不對(duì)稱起病，首發(fā)癥狀可以是嚴(yán)重而廣泛的疼痛或孤立的顱神經(jīng)受累，或是純感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)等癥狀?；颊叩湫腕w征為腱反射普遍降低或消失，但也有10%患者正常或反射活躍，因此腱反射正?；蚧钴S也不能排除該病的可能[22]。鑒別診斷較為廣泛，大部分急性起病的周圍神經(jīng)病多為GBS, 尚需與脊髓灰質(zhì)炎、MG、肌病、電解質(zhì)紊亂、肉毒毒素中毒、急性脊髓病、低鉀血癥、腳氣病、卟啉病、毒性神經(jīng)病、萊姆病及白喉等病鑒別，如腱反射保留伴肌酶升高，需排除肌病。急性癱瘓伴尿潴留，需排除脊髓疾患[23]。

本病患者行腰穿刺檢查主要用來(lái)排除感染性病變，如萊姆病，惡性淋巴瘤等。腦脊液蛋白細(xì)胞分離在第1周出現(xiàn)率低于50%, 第3周出現(xiàn)率達(dá)75%, 因此CSF蛋白正常不能排除GBS。如細(xì)胞數(shù)顯著增加(>50 cells/μL)要考慮腦膜、脊髓及神經(jīng)根的感染或炎性病變[24]。感染人類免疫缺陷病毒(HIV)和GBS的患者均有淋巴細(xì)胞增多。血常規(guī)、血糖、電解質(zhì)、腎功能、肝功能是需要常規(guī)檢查以排除其他疾病，病原菌的篩查可以提供流行病學(xué)信息，抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體可以幫助診斷，但陰性結(jié)果不能排除此病。

神經(jīng)傳導(dǎo)研究(NCS)可以幫助GBS患者確定神經(jīng)損傷存在與否、損傷類型(AIDP或AMAN)及其嚴(yán)重程度, NCS異常在肢體無(wú)力癥狀出現(xiàn)后2周最為明顯。為提高準(zhǔn)確性，至少4條運(yùn)動(dòng)神經(jīng), 3條感覺(jué)神經(jīng), F波和H反射均應(yīng)檢查。NCS出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)潛伏期延長(zhǎng)，神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢, F波潛伏期延長(zhǎng)，波形離散和傳導(dǎo)阻滯提示AIDP, 腓腸感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位常常保留。NCS出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)和(或)感覺(jué)神經(jīng)波幅減低提示AMAN或AMASN。少部分AMAN患者病程中可能出現(xiàn)短暫的傳導(dǎo)阻滯但很快恢復(fù)，開(kāi)始時(shí)不易區(qū)分AIDP或是AMAN, 此時(shí)即需要后續(xù)復(fù)查NCS來(lái)進(jìn)行鑒別[25-26]。

4 病程和預(yù)后

不同患者疾病嚴(yán)重程度和病程不盡相同，可以是輕微無(wú)力快速恢復(fù)，亦有可能是四肢癱伴輔助通氣，數(shù)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間沒(méi)有好轉(zhuǎn)跡象。約2/3患者高峰期時(shí)不能獨(dú)自行走。20%病情嚴(yán)重患者起病后6個(gè)月不能行走[22]。大部分恢復(fù)期為1年，少部分患者發(fā)病后3年仍有進(jìn)一步恢復(fù)的可能性。25%患者出現(xiàn)呼吸困難, 60%插管患者出現(xiàn)常見(jiàn)并發(fā)癥，包括肺炎、敗血癥、肺栓塞、胃腸出血等。該病致死率為3%～7%, 患者可能死于通氣不足、肺部合并癥或自主神經(jīng)功能紊亂導(dǎo)致的致死性心律失常[27]。目前有2項(xiàng)臨床評(píng)分系統(tǒng)幫助判斷患者預(yù)后: Erasmus GBS 結(jié)局評(píng)分(EGOS)是基于年齡、前驅(qū)感染史、無(wú)力程度預(yù)測(cè)患者在發(fā)病后6個(gè)月是否可以獨(dú)立行走[28]; 另一項(xiàng)Erasmus GBS呼吸衰竭量表(EGRIS)用來(lái)預(yù)測(cè)患者呼吸功能不全的情況[29]。MFS起病6個(gè)月后大部分患者的恢復(fù)均能接近正常水平。

5 治 療

5.1 一般治療

所有患者均應(yīng)住院治療，有條件者在重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行持續(xù)的心臟和呼吸監(jiān)測(cè)，直到病情不再進(jìn)展。癥狀較輕可以獨(dú)立行走的患者除了治療外，不需要其他治療。GBS患者如出現(xiàn)病情進(jìn)展迅速，頸肌無(wú)力以及面神經(jīng)受累等癥狀常提示患者進(jìn)行機(jī)械通氣的可能性增加30。若符合以下至少1個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)或2個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，均需要進(jìn)行機(jī)械通氣：主要標(biāo)準(zhǔn)是高二氧化碳血癥(動(dòng)脈血二氧化碳分壓>48 mmHg), 缺氧(不吸氧情況下動(dòng)脈氧分壓<56 mmHg), 肺活量小于15 mL/kg; 次要標(biāo)準(zhǔn)為非有效咳嗽、吞咽功能障礙、肺膨脹不全[31]。早期進(jìn)行吞咽功能的評(píng)估將能盡早明確患者是否有必要使用吸引器和鼻導(dǎo)管置管。消化道選擇性抗菌治療能夠縮短患者機(jī)械通氣的時(shí)間。約有20%GBS患者發(fā)生嚴(yán)重以及致命性的自主神經(jīng)功能紊亂，如心律不齊、高血壓、低血壓等。在嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生之前，可能會(huì)出現(xiàn)舒張壓的明顯波動(dòng)，心動(dòng)過(guò)緩甚至可以導(dǎo)致心臟停搏，需要使用臨時(shí)心臟起搏器。臥床患者應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用皮下肝素和彈力襪以防止深靜脈血栓形成。其他可能的合并癥包括尿潴留和便秘，可以使用導(dǎo)尿術(shù)和緩瀉藥。

研究[32]發(fā)現(xiàn), 1/3的GBS患者肢體無(wú)力出現(xiàn)前曾有疼痛癥狀，可能是感覺(jué)異常，也可能是肌肉、神經(jīng)根、關(guān)節(jié)、脊膜引起的疼痛。2/3患者為急性期疼痛, 1/3在1年后出現(xiàn)疼痛。對(duì)這類患者，阿片類藥物、加巴噴丁、卡馬西平是有效的。GBS可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，一項(xiàng)研究[33]發(fā)現(xiàn), 1/3患者有生動(dòng)的夢(mèng)境，幻覺(jué)或者精神異常。這些改變可能出現(xiàn)在疾病進(jìn)展期或平臺(tái)期，隨著患者病情逐漸好轉(zhuǎn)而慢慢消失。

5.2 免疫治療

GBS的免疫治療，不管是血漿置換還是丙種球蛋白(丙球)治療，原則上越早越好。血漿置換可以非特異的清除抗體和補(bǔ)體，減輕神經(jīng)損傷，促進(jìn)康復(fù)。經(jīng)驗(yàn)性治療方案是2周內(nèi)進(jìn)行5次血漿置換，總共置換5個(gè)血漿容量。研究報(bào)道，臥床癱瘓的GBS患者起病后2周內(nèi)使用靜脈免疫丙球，效果與血漿置換相當(dāng)。丙球具有中和病原性抗體，抑制抗自身抗體介導(dǎo)的補(bǔ)體活化，從而減少神經(jīng)損傷，加快病情恢復(fù)的作用。因?yàn)殪o脈免疫丙球使用較為方便而有效，很多醫(yī)療中心都已用丙球取代血漿置換。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，靜脈免疫丙球5 d內(nèi)總劑量為2 g/kg[34]。一項(xiàng)研究表明，病情較重且對(duì)丙球反應(yīng)不好的患者給予第2個(gè)療程后能從中獲益，這個(gè)報(bào)道仍需要經(jīng)過(guò)全球炎癥性神經(jīng)病協(xié)會(huì)討論評(píng)估。

有6%～10%的TRF患者可能會(huì)獲益于免疫治療，因此盡管缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)但仍建議臨床上予以反復(fù)足療程靜注丙球治療[35]。血漿置換后給予靜注丙球，與單純血漿置換或丙球治療無(wú)明顯差異。強(qiáng)的松或是甲強(qiáng)龍都不能顯著改變病程，對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后也無(wú)影響。一項(xiàng)研究顯示，丙球聯(lián)合甲強(qiáng)龍治療與單用丙球治療比較無(wú)顯著差異[36]。對(duì)于MFS的治療，一項(xiàng)回顧性研究[12]分析發(fā)現(xiàn)，丙球較血漿置換能夠加快眼球麻痹或共濟(jì)失調(diào)癥狀的改善，但是恢復(fù)至正常的病程無(wú)顯著差異。

5.3 康復(fù)治療

盡早的給予康復(fù)治療能夠減少GBS患者殘障發(fā)生率，幫助其進(jìn)一步恢復(fù)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能。常見(jiàn)的康復(fù)治療包括，靜態(tài)關(guān)節(jié)屈伸肌訓(xùn)練、運(yùn)動(dòng)療法、走路、力量訓(xùn)練及器械訓(xùn)練等，由于GBS患者對(duì)疲勞較敏感，因此訓(xùn)練時(shí)注意訓(xùn)練強(qiáng)度不宜過(guò)大[37]。

6 小 結(jié)

GBS是一種急性免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病，盡管治療方面有了一定的進(jìn)展，但是仍有諸多問(wèn)題，比如AIDP的發(fā)病機(jī)制研究、疾病診斷的生物標(biāo)記物、預(yù)后模型以及更為有效的治療以減少軸索損傷等有待進(jìn)一步探索。