新生兒高膽紅素血癥早期預(yù)測及篩查方法研究進(jìn)展

晁小云

(江西省兒童醫(yī)院 新生兒科, 江西 南昌, 330000)

新生兒黃疸是最常見的新生兒疾病，臨床上多數(shù)新生兒黃疸為生理性黃疸，少數(shù)新生兒可發(fā)展為高膽紅素血癥，病情嚴(yán)重者還可發(fā)生急性膽紅素腦病及核黃疸，危及患兒生命[1]。部分新生兒會在出院后出現(xiàn)黃疸，這就可能會延誤新生兒高膽紅素血癥的及時診治，從而增高核黃疸的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。因此，密切掌握新生兒出院后的相關(guān)信息，以便早期發(fā)現(xiàn)有高膽紅素血癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的新生兒群體，保障新生兒的生命安全。預(yù)防膽紅素腦病與重癥膽紅素血癥的關(guān)鍵是采取正確的黃疸治療方案以及鼓勵產(chǎn)婦進(jìn)行母乳喂養(yǎng)[4-5]。目前，新生兒黃疸的篩查與預(yù)防方案還有待完善，一方面是對導(dǎo)致膽紅素腦病原因的認(rèn)識不夠充分，另一方面對高膽紅素血癥導(dǎo)致的核黃疸與高膽紅素腦病過度焦慮易發(fā)生過度診斷與治療[6-8]。本研究對近年來新生兒高膽紅素血癥的早期預(yù)測及篩查方法進(jìn)行綜述如下。

1 新生兒高膽紅素血癥的發(fā)病因素

1.1 感染因素

感染是導(dǎo)致新生兒高膽紅素血癥的主要致病因素。由于新生兒的免疫器官尚未發(fā)育完善，故易發(fā)生感染[9]。感染會破壞細(xì)胞膜的正常結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致溶血; 同時，感染還會引發(fā)肝功能障礙，抑制肝臟中葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性，影響肝臟與膽紅素結(jié)合能力，導(dǎo)致間接膽紅素(血中非結(jié)合膽紅素)水平增高[10-11]。感染還會導(dǎo)致黃疽病情加重。原蟲支原體、細(xì)菌、病毒、衣原體等導(dǎo)致的重癥感染均有可能導(dǎo)致溶血，其中最為常見的是大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌引發(fā)的敗血癥。

1.2 圍生期因素

杜立中[12]對120例高膽紅素血癥新生兒進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，圍生期因素在新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。研究[13]顯示，圍生期因素也是新生兒高膽紅素血癥的重要發(fā)病因素。主要的圍生期因素有: ① 產(chǎn)婦因素，包括高齡初產(chǎn)婦、合并糖尿病、妊娠期高血壓、使用過催產(chǎn)素、分娩時陰道流血等; ② 分娩方式，包括羊膜早破、產(chǎn)鉗助產(chǎn)、臀圍助產(chǎn)、胎頭吸引等; ③ 新生兒因素，包括胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)兒、頭顱血腫、臍帶胎盤異常、低血鎂癥、低血鋅癥。

1.3 遺傳因素

除了較為常見的新生兒溶血病外，引起高膽紅素血癥的遺傳因素還有紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)的缺乏、膽紅素代謝過程中UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1(UGT1A1)基因突變[14]。① 新生兒溶血病: 新生兒與母體的血型不符，母親體內(nèi)的血型抗體通過胎盤直接輸入到胎兒的體內(nèi)，新生兒或胎兒正常紅細(xì)胞結(jié)構(gòu)受到破壞，導(dǎo)致胎兒或新生兒發(fā)生免疫性的溶血。ABO溶血是最為常見的新生兒溶血病。② 缺乏G-6-HD: 缺乏G-6-HD導(dǎo)致的新生兒高膽紅素血癥的機(jī)制尚未明確。研究[15]顯示, G-6-PD缺乏是引起新生兒高膽紅素血癥的主要因素。由于紅細(xì)胞缺乏G-6-PD, 紅細(xì)胞葡萄糖磷酸戊糖旁路代謝出現(xiàn)異常，導(dǎo)致紅細(xì)胞膜的正常結(jié)構(gòu)與功能受到損害，出現(xiàn)溶血。③ UGT1A1基因突變: UGT1A1是在膽紅素結(jié)合中起到關(guān)鍵作用的一種酶, UGT1A1的突變降低了葡萄糖醛酸與膽紅素的結(jié)合能力，導(dǎo)致體內(nèi)膽紅素大量蓄積，最終發(fā)生以非結(jié)合膽紅素增高為主要變化的高膽紅素血癥。

2 新生兒高膽紅素血癥的早期預(yù)測因子

2.1 妊娠中期血清標(biāo)志物

雌三醇(E3)在孕期占雌激素總量的60%～70%。若胎兒腎上腺和肝臟功能正常，胎兒肝臟分泌的甲胎蛋白(AFP)含量也很高，因此E3和AFP可作為妊娠中期的血清標(biāo)志物。新生兒黃疸產(chǎn)生的原因有紅細(xì)胞破壞、膽紅素排泄異常、肝細(xì)胞中攝取膽紅素的Y蛋白水平降低、結(jié)合膽紅素的尿甘二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶含量及活性降低等[16]。新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生與肝臟功能異常有關(guān)。胎兒肝臟功能異?？梢酝ㄟ^檢測孕中期血清E3、AFP、人絨毛膜促性腺激素(hCG)水平進(jìn)行診斷。KUTCHI I等[17]研究發(fā)現(xiàn)，新生兒發(fā)生高膽紅素血癥(早產(chǎn)兒總膽紅素水平在第4天達(dá)到14 mg/dL, 足月兒為17 mg/dL, 需要光療或換血療法以降低血清總膽紅素水平)與產(chǎn)婦低水平E3有關(guān)，該指標(biāo)的敏感性高，但特異性低。AFP與E3比值、hCG與E3比值在預(yù)測新生兒高膽紅素血癥中價值較高。

2.2 臍帶血過氧化氫(H2O2)

新生兒出生后最大的變化是從胎兒期低氧環(huán)境迅速過渡到宮外高氧環(huán)境，血氧濃度迅速提高，但新生兒出生時抗氧化水平仍然很低，這就會引起紅細(xì)胞破壞，導(dǎo)致膽紅素生成增多，因此膽紅素水平與還原、氧化反應(yīng)有關(guān)。較高的H2O2水平表明抗氧化活性降低和(或)清除活性氧能力下降，而膽紅素為生理性的抗氧化劑[4]。CHOU HC等[6]研究發(fā)現(xiàn)，臍帶血H2O2水平與新生兒膽紅素濃度密切相關(guān)。

2.3 臍帶血膽紅素與白蛋白比值、血清膽紅素和白蛋白

白蛋白有助于膽紅素的肝運(yùn)輸和清除，低白蛋白血癥會增加高膽紅素血癥發(fā)病率[18]。多項(xiàng)研究[19-21]發(fā)現(xiàn)，隨著臍帶血膽紅素水平的增高，新生兒高膽紅素血癥發(fā)病率也增高。MISHRA AK[9]研究發(fā)現(xiàn)，對于血清總膽紅素水平≥17 mg/dL的足月新生兒，其臍帶血白蛋白≤2.8 g/dL可作為預(yù)測新生兒高膽紅素血癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的評估指標(biāo)。李晨等[22]研究發(fā)現(xiàn)，未發(fā)生高膽紅素血癥的新生兒的臍帶血白蛋白水平顯著高于發(fā)生高膽紅素血癥的新生兒，臍帶血總膽紅素≥1.84 mg/dL、臍帶血白蛋白≤3.0 mg/dL或臍帶血膽紅素與白蛋白比值(B/A)≥0.61的新生兒，發(fā)生高膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn)較高，提示臍帶血白蛋白、B/A可作為新生兒高膽紅素血癥的早期預(yù)測指標(biāo)。

2.4 臍帶血紅細(xì)胞流變學(xué)

紅細(xì)胞破壞是導(dǎo)致新生兒高膽紅素血癥的病理生理機(jī)制，而新生兒紅細(xì)胞的破壞及清除與胎兒紅細(xì)胞的聚集性和變形性相關(guān)。臍帶血紅細(xì)胞的聚集性越大，其變形性就越差，破壞量就越大，需要清除的紅細(xì)胞也越多，新生兒出生后高膽紅素血癥出現(xiàn)的時間就越早。STEIN EM等[23]發(fā)現(xiàn)，臍帶血中可反映紅細(xì)胞聚集性和變形性的微觀流變學(xué)指標(biāo)如全血還原低切黏度、切變率黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞變形指數(shù)等與新生兒血清總膽紅素峰值呈顯著正相關(guān)。

3 新生兒高膽紅素血癥的早期篩查方法

3.1 呼出氣一氧化碳

一氧化碳是血紅素代謝過程中的產(chǎn)物。血紅素在血紅素加氧酶的作用下，可生成亞鐵、膽綠素和一氧化碳，膽綠素再代謝為膽紅素，因此膽紅素與一氧化碳的產(chǎn)生速率直接相關(guān)，測定呼出氣一氧化碳可反映血液中膽紅素的水平。目前，臨床采用的全自動呼出氣一氧化碳儀為床邊檢測設(shè)備，其檢測方法簡便并且無創(chuàng)，只要將采樣鼻導(dǎo)管放于鼻前庭，經(jīng)1 min就可獲得呼出氣一氧化碳數(shù)值，可快速、有效地鑒別新生兒是否存在溶血[24-25]。

3.2 新生兒黃疸移動監(jiān)護(hù)應(yīng)用軟件

目前，部分新生兒高膽紅素血癥發(fā)生在出院后，患兒有發(fā)生重癥高膽紅素血癥及膽紅素腦病的風(fēng)險(xiǎn)，且隨訪較為困難，因此有必要研發(fā)可以遠(yuǎn)程監(jiān)測新生兒黃疸的應(yīng)用軟件。新生兒黃疸移動監(jiān)護(hù)應(yīng)用軟件是利用智能手機(jī)的拍照功能，配合應(yīng)用軟件所帶的專用比色卡，將其作為參照，與新生兒皮膚進(jìn)行拍照比對，運(yùn)用圖像處理與人工智能技術(shù)，分析皮膚區(qū)的照片，計(jì)算出膽紅素值，從而提前預(yù)警黃疸。時海波等[26]研究發(fā)現(xiàn)，自動拍照軟件檢測膽紅素值與末梢血膽紅素值有較好的一致性，靈敏度和特異度也較好，可以作為隨訪監(jiān)測新生兒高膽紅素血癥的有效方法。

3.3 新生兒小時經(jīng)皮膽紅素百分位曲線圖

美國兒科學(xué)會(AAP)推薦采用出院前小時膽紅素百分位曲線圖結(jié)合高膽紅素血癥的危險(xiǎn)因素進(jìn)行隨訪評估，有助于高膽紅素血癥的早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)，降低重度高膽紅素血癥的發(fā)生率[27]。目前，中國已制定相應(yīng)的新生兒小時血清總膽紅素百分位列線圖，而血清總膽紅素的水平檢測為有創(chuàng)操作，檢測結(jié)果需要等待。經(jīng)皮膽紅素檢測具有無創(chuàng)、方便、相關(guān)性好等優(yōu)點(diǎn)，且國內(nèi)已開展了繪制新生兒小時經(jīng)皮膽紅素百分位曲線圖的研究。研究[28-29]表明，通過繪制新生兒小時經(jīng)皮膽紅素百分位曲線圖發(fā)現(xiàn)，位于中高危區(qū)的經(jīng)皮膽紅素水平可作為較理想的預(yù)測新生兒高膽紅素血癥的指標(biāo)。研究[30-31]發(fā)現(xiàn)，出院前小時經(jīng)皮膽紅素百分位曲線圖能很好地預(yù)測新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4 總 結(jié)

傳統(tǒng)的篩查新生兒高膽紅素血癥的方法有孕期母體抗體滴度檢測、母嬰血型檢測、產(chǎn)期胎兒B超檢查，但均有一定的局限性，為預(yù)防重度高膽紅素血癥進(jìn)展至急性膽紅素腦病，早期預(yù)測及篩查新生兒高膽紅素血癥已愈發(fā)重要。近年來，早期預(yù)測及篩查新生兒高膽紅素血癥的研究較多，但目前仍缺少預(yù)測新生兒高膽紅素血癥的敏感性高的單一因素，臨床上仍需要聯(lián)合其他危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，如臍帶血膽紅素水平、B/A、溶血或早期體質(zhì)量丟失過多等，以提高新生兒高膽紅素血癥的檢測敏感性。