慢性阻塞性肺疾病患者的氧化應激改變與診療研究進展

武秀亭, 趙 博

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科, 遼寧 沈陽, 110000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)在呼吸系統疾病中較為常見，多發(fā)于老年群體[1]。COPD一般呈進行性發(fā)展，以氣流受限為典型特征[2]。臨床研究[3]顯示, COPD多由有害氣體或顆粒侵入肺部產生異常炎性反應所致，其主要癥狀為呼吸困難、咳嗽、咳痰等[4]。COPD具有較高的發(fā)病率及病死率，給患者家庭及社會造成嚴重負擔。因此，探討COPD發(fā)病機制的影響因素成為國內外學者研究的重點。近年來，研究[5]發(fā)現，氧化應激與COPD的發(fā)病機制密切相關。為進一步研究氧化應激與COPD的相關性，本研究就COPD的氧化應激治療方法進行綜述。

1 氧化應激與COPD

1.1 氧化劑來源

氧化應激是指機體內氧化活性高于抗氧化活性，打破了氧化/抗氧化系統的動態(tài)平衡，進而使人體發(fā)生一系列病理、生理變化[6-8]。研究[9-10]表明，氧化應激的氧化物包括活性氮自由基(RNS)和活性氧自由基(ROS), 其中RNS包括過氧化亞硝酸鹽、一氧化氮、二氧化氮等，而ROS主要包括羥自由基、超氧陰離子和過氧化氫等。臨床研究[11]顯示，當機體受到有毒有害物質刺激后，其氧化物的增長速度遠遠超出機體對氧化物的清除速度，使氧化/抗氧化系統失去平衡，導致肺組織損傷。研究[12]表明, COPD氧化劑主要來源于污染空氣、香煙煙霧、內源性氧化物等。據統計, COPD最主要的危險因素為吸煙，多數COPD患者均有吸煙史，吸煙年限、數量與發(fā)病率呈正相關[13-14]。研究[15]指出，香煙煙霧主要包含氧化物、羥自由基，可產生過氧化氫、氧氣和氧自由基等氧化劑，而一氧化氮能迅速捕捉氧自由基生成過氧化物亞硝酸鹽，香煙在不完全燃燒下可產生焦油物質，而焦油作為由氮化物、硫化物和烴氧化物等組成的化合物，其中的半醌組分可與氧氣反應，生成氧化劑[16]。同時，被動吸煙可增加體內有害顆粒含量，也可導致COPD的發(fā)生。研究[17]顯示，污染空氣成分包括氮氧化物、臭氧、粉塵顆粒和一氧化碳。氮氧化物作為活性較高的氧化劑，很容易與多種有機分子發(fā)生反應生成氧化物，而臭氧降解產生的羥自由基可對肺組織造成直接損傷，加快病情發(fā)展[18]。

1.2 氧化應激作用機制

氣道及肺部的上皮細胞和黏膜上皮分泌液層作為機體的第一道防線，在阻止氧化入侵方面發(fā)揮重要作用。當第一道防線受到損傷時，有毒氣體、煙霧中的氧自由基會透過防線釋放大量化學趨化因子，對上皮細胞造成直接損傷，例如炎性細胞釋放的炎性因子刺激氣道上皮細胞，進而使上皮細胞分泌大量復合糖，導致內皮細胞黏附性降低及滲透性增強。研究[19]發(fā)現，高分子量的復合糖能夠溶解肺泡Ⅱ型細胞，對成纖細胞的增殖、募集、修復具有明顯的抑制作用，使細胞外基質的重建受到嚴重影響。楊穎等[20]認為，氧化劑可減弱上皮細胞對損傷部位的修復能力，與COPD發(fā)病機制息息相關。臨床研究[21]顯示，氧化劑可激活轉錄因子激活蛋白-1和核因子kB, 從而使炎性因子的釋放得到控制，延長中性粒細胞在肺內的活化及滯留時間。文獻[22]表明，氧化物對肺部的刺激形式是多種多樣的，最終導致肺部細胞(巨噬細胞、中性粒細胞等)釋放大量內源性氧化劑，進一步加劇肺內的氧化應激反應。氧化應激反應所產生的氧自由基會對生物膜發(fā)生持續(xù)攻擊，使生理膜出現病理性損傷，發(fā)生脂質過氧化。曹亮等[23]研究證實，氧化物可通過多種形式引起肺內炎性反應，使巨噬細胞、中性粒細胞等炎性細胞釋放大量內源性氧化劑，加強氧化應激效應，說明氧化應激過程與炎性反應是同時存在的。

1.3 氧化應激對蛋白酶的影響

蛋白酶主要包括組織蛋白酶、基質金屬蛋白酶、蛋白酶Ⅲ等。抗蛋白酶主要包含白細胞蛋白酶抑制劑、組織金屬蛋白酶抑制劑、抗胰蛋白酶-1等。當有毒氣體發(fā)生氧化反應時，可對肺泡內的巨噬細胞產生明顯的刺激作用，使其分泌并產生大量中性粒細胞趨化因子，進而增加蛋白酶的釋放量。王敏等[24]研究表明，彈性蛋白酶過量將導致患者肺泡發(fā)生實質性肺氣腫癥狀，增加患者的不良反應。同時，抗胰蛋白酶-1在避免肺組織損傷中發(fā)揮重要作用，這主要是因為抗胰蛋白酶-1可保護肺間質免受嗜中性粒細胞彈性蛋白酶的破壞。研究[25]表明，中性粒細胞經活化后，首先會釋放ROS, 使抗胰蛋白酶-1失活，進而抑制嗜中性粒細胞彈性蛋白酶活性，說明氧化應激治療可提高抗胰蛋白酶-1活性，維持蛋白酶/抗蛋白酶的動態(tài)平衡，減弱基質分解速度，避免肺氣腫發(fā)生。

1.4 氧化應激的全身效應

氧化應激反應除影響肺部外，還會導致體質量下降、骨骼肌功能障礙等全身性癥狀。肺部炎性反應、全身氧化應激與這些癥狀存在密切聯系。當患者機體中丙二醛、谷胱甘肽過氧化物酶含量增加時，全身氧化應激反應更明顯。臨床研究顯示，部分COPD患者因骨骼肌發(fā)生氧化/抗氧化失衡而出現肌肉萎縮現象，影響患者生活質量。

2 氧化應激治療方法

2.1 基因治療

利用抗氧化基因可對COPD患者進行治療，如加強γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶的信使核糖核酸、超氧化物歧化酶基因的表達程度。另外，增加谷胱甘肽在組織中的含量也是抗氧化基因治療的一種方式。目前，臨床以γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶的調控為研究熱點，并取得一定成果[26]。

2.2 抗氧化劑治療

近年來, N-乙酰半胱氨酸作為一種抗氧化劑被廣泛應用于臨床治療中。研究[27]表明, N-乙酰半胱氨酸分子鏈中含有巰基基團，使N-乙酰半胱氨酸分子具有較強的氧化性。因此, N-乙酰半胱氨酸可作為谷胱甘肽前體。研究[28]表明, N-乙酰半胱氨酸可直接與氧化劑結合并發(fā)生化學反應，降低硫烷硫中的二硫鍵，進而抑制肺泡細胞的凋亡。研究[29]發(fā)現, N-乙酰半胱氨酸可與過氧化氫反應，降低患者血清髓過氧化物酶含量，阻止外周血多行核白細胞釋放過氧化氫，最終減少巨噬細胞對氧自由基的釋放。葉賢偉等[30]表明, N-乙酰半胱氨酸可作為祛痰劑，應用于COPD中可改善肺部炎癥。由此可見, N-乙酰半胱氨酸可通過增加抗氧化物含量及抑制氧化物產生雙重作用，進一步緩解氧化劑對肺部的傷害，使氧化/抗氧化系統處于動態(tài)平衡狀態(tài)。

2.3 維生素治療

維生素A、E、C均可應用于COPD的臨床治療中。維生素A作為一種抗氧化劑可有效防止氧化物對機體的損傷。當維生素A攝入不足時，肺泡Ⅱ型上皮細胞的結構及功能會受到較大影響，使肺出現實質性損傷。研究表明，氣道阻塞程度與維生素A含量呈負相關，口服維生素A治療1個月后患者氣道阻塞會明顯改善。維生素C屬于一種水溶性抗氧化劑，在人體血漿中可參與氧化反應，具有很強的抗氧化效果，同時對亞細胞器及細胞膜具有較好的保護作用。當患者攝入較多維生素C后，其肺功能得到顯著改善，能夠有效預防COPD的發(fā)生和發(fā)展。維生素E對氧化應激的抵抗能力較強，是一種有效的氧自由基清除劑。PEH HY等[31]研究表明，維生素E可減少血清中丙二醛的含量，避免肺部進一步損傷，抗氧化效果較優(yōu)。

2.4 鹽酸氨溴索治療

研究[32]表明，鹽酸氨溴索具有較好的抗氧化作用，可作用于機體的分泌細胞，對黏液與漿液的分泌量進行調節(jié)，促進呼吸道黏膜漿液腺的分泌，同時減少黏液腺的分泌，最終降低痰液的黏度[33]。文獻[34]證實，鹽酸氨溴索具有較強的清除氧自由基能力，有益于改善呼吸道狀態(tài)，原因為鹽酸氨溴索可促進肺表面分泌大量活性物質，進而提高黏液動力，加快支氣管纖毛的運動能力，有利于痰液咳出體外。研究[35]證實，鹽酸氨溴索可通過減少過氧化氫及超氧化物陰離子的濃度達到減輕肺損傷的目的。

2.4 其他治療

近年來研究發(fā)現，當歸、黃芪、丹參、生脈散、四君子湯、甘草黃酮類等中草藥或方劑具有較好的抗氧化效果，對COPD具有一定的療效。此外，抗生素可控制肺部細菌感染，阻斷肺部氧化反應，減輕肺部炎性癥狀，有益于病情防控。

3 小 結

綜上所述, COPD是一種發(fā)病率和致死率高的慢性疾病，病因復雜，目前臨床尚無有效的靶向藥物方案和理想的治療手段。面對這一全球性公共衛(wèi)生問題，國內外臨床研究者均對其診斷、預防、治療等各方面展開深入研究與分析，以期發(fā)現治療該病的新思路與新策略。COPD發(fā)病機制與氧化應激息息相關，氧化應激會直接造成氣道上皮與肺部組織損傷，加重肺部炎癥與蛋白酶/抗蛋白酶比例失衡，使機體發(fā)生一系列病理和生理變化，最終發(fā)生不完全可逆的氣流受限，而通過抗氧化治療, COPD患者的肺功能及生活質量有顯著改善，其病情得到明顯控制。因此，對COPD患者行規(guī)范化的抗氧化治療可降低病死率，但未來仍需要進一步研究以支持本結論。