慢性阻塞性肺疾病患者的氧化應(yīng)激改變與診療研究進(jìn)展

武秀亭, 趙 博

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科, 遼寧 沈陽(yáng), 110000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)在呼吸系統(tǒng)疾病中較為常見，多發(fā)于老年群體[1]。COPD一般呈進(jìn)行性發(fā)展，以氣流受限為典型特征[2]。臨床研究[3]顯示, COPD多由有害氣體或顆粒侵入肺部產(chǎn)生異常炎性反應(yīng)所致，其主要癥狀為呼吸困難、咳嗽、咳痰等[4]。COPD具有較高的發(fā)病率及病死率，給患者家庭及社會(huì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。因此，探討COPD發(fā)病機(jī)制的影響因素成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的重點(diǎn)。近年來(lái)，研究[5]發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激與COPD的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。為進(jìn)一步研究氧化應(yīng)激與COPD的相關(guān)性，本研究就COPD的氧化應(yīng)激治療方法進(jìn)行綜述。

1 氧化應(yīng)激與COPD

1.1 氧化劑來(lái)源

氧化應(yīng)激是指機(jī)體內(nèi)氧化活性高于抗氧化活性，打破了氧化/抗氧化系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡，進(jìn)而使人體發(fā)生一系列病理、生理變化[6-8]。研究[9-10]表明，氧化應(yīng)激的氧化物包括活性氮自由基(RNS)和活性氧自由基(ROS), 其中RNS包括過(guò)氧化亞硝酸鹽、一氧化氮、二氧化氮等，而ROS主要包括羥自由基、超氧陰離子和過(guò)氧化氫等。臨床研究[11]顯示，當(dāng)機(jī)體受到有毒有害物質(zhì)刺激后，其氧化物的增長(zhǎng)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出機(jī)體對(duì)氧化物的清除速度，使氧化/抗氧化系統(tǒng)失去平衡，導(dǎo)致肺組織損傷。研究[12]表明, COPD氧化劑主要來(lái)源于污染空氣、香煙煙霧、內(nèi)源性氧化物等。據(jù)統(tǒng)計(jì), COPD最主要的危險(xiǎn)因素為吸煙，多數(shù)COPD患者均有吸煙史，吸煙年限、數(shù)量與發(fā)病率呈正相關(guān)[13-14]。研究[15]指出，香煙煙霧主要包含氧化物、羥自由基，可產(chǎn)生過(guò)氧化氫、氧氣和氧自由基等氧化劑，而一氧化氮能迅速捕捉氧自由基生成過(guò)氧化物亞硝酸鹽，香煙在不完全燃燒下可產(chǎn)生焦油物質(zhì)，而焦油作為由氮化物、硫化物和烴氧化物等組成的化合物，其中的半醌組分可與氧氣反應(yīng)，生成氧化劑[16]。同時(shí)，被動(dòng)吸煙可增加體內(nèi)有害顆粒含量，也可導(dǎo)致COPD的發(fā)生。研究[17]顯示，污染空氣成分包括氮氧化物、臭氧、粉塵顆粒和一氧化碳。氮氧化物作為活性較高的氧化劑，很容易與多種有機(jī)分子發(fā)生反應(yīng)生成氧化物，而臭氧降解產(chǎn)生的羥自由基可對(duì)肺組織造成直接損傷，加快病情發(fā)展[18]。

1.2 氧化應(yīng)激作用機(jī)制

氣道及肺部的上皮細(xì)胞和黏膜上皮分泌液層作為機(jī)體的第一道防線，在阻止氧化入侵方面發(fā)揮重要作用。當(dāng)?shù)谝坏婪谰€受到損傷時(shí)，有毒氣體、煙霧中的氧自由基會(huì)透過(guò)防線釋放大量化學(xué)趨化因子，對(duì)上皮細(xì)胞造成直接損傷，例如炎性細(xì)胞釋放的炎性因子刺激氣道上皮細(xì)胞，進(jìn)而使上皮細(xì)胞分泌大量復(fù)合糖，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞黏附性降低及滲透性增強(qiáng)。研究[19]發(fā)現(xiàn)，高分子量的復(fù)合糖能夠溶解肺泡Ⅱ型細(xì)胞，對(duì)成纖細(xì)胞的增殖、募集、修復(fù)具有明顯的抑制作用，使細(xì)胞外基質(zhì)的重建受到嚴(yán)重影響。楊穎等[20]認(rèn)為，氧化劑可減弱上皮細(xì)胞對(duì)損傷部位的修復(fù)能力，與COPD發(fā)病機(jī)制息息相關(guān)。臨床研究[21]顯示，氧化劑可激活轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1和核因子kB, 從而使炎性因子的釋放得到控制，延長(zhǎng)中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)的活化及滯留時(shí)間。文獻(xiàn)[22]表明，氧化物對(duì)肺部的刺激形式是多種多樣的，最終導(dǎo)致肺部細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等)釋放大量?jī)?nèi)源性氧化劑，進(jìn)一步加劇肺內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。氧化應(yīng)激反應(yīng)所產(chǎn)生的氧自由基會(huì)對(duì)生物膜發(fā)生持續(xù)攻擊，使生理膜出現(xiàn)病理性損傷，發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化。曹亮等[23]研究證實(shí)，氧化物可通過(guò)多種形式引起肺內(nèi)炎性反應(yīng)，使巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞釋放大量?jī)?nèi)源性氧化劑，加強(qiáng)氧化應(yīng)激效應(yīng)，說(shuō)明氧化應(yīng)激過(guò)程與炎性反應(yīng)是同時(shí)存在的。

1.3 氧化應(yīng)激對(duì)蛋白酶的影響

蛋白酶主要包括組織蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶、蛋白酶Ⅲ等?？沟鞍酌钢饕准?xì)胞蛋白酶抑制劑、組織金屬蛋白酶抑制劑、抗胰蛋白酶-1等。當(dāng)有毒氣體發(fā)生氧化反應(yīng)時(shí)，可對(duì)肺泡內(nèi)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生明顯的刺激作用，使其分泌并產(chǎn)生大量中性粒細(xì)胞趨化因子，進(jìn)而增加蛋白酶的釋放量。王敏等[24]研究表明，彈性蛋白酶過(guò)量將導(dǎo)致患者肺泡發(fā)生實(shí)質(zhì)性肺氣腫癥狀，增加患者的不良反應(yīng)。同時(shí)，抗胰蛋白酶-1在避免肺組織損傷中發(fā)揮重要作用，這主要是因?yàn)榭挂鹊鞍酌?1可保護(hù)肺間質(zhì)免受嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的破壞。研究[25]表明，中性粒細(xì)胞經(jīng)活化后，首先會(huì)釋放ROS, 使抗胰蛋白酶-1失活，進(jìn)而抑制嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶活性，說(shuō)明氧化應(yīng)激治療可提高抗胰蛋白酶-1活性，維持蛋白酶/抗蛋白酶的動(dòng)態(tài)平衡，減弱基質(zhì)分解速度，避免肺氣腫發(fā)生。

1.4 氧化應(yīng)激的全身效應(yīng)

氧化應(yīng)激反應(yīng)除影響肺部外，還會(huì)導(dǎo)致體質(zhì)量下降、骨骼肌功能障礙等全身性癥狀。肺部炎性反應(yīng)、全身氧化應(yīng)激與這些癥狀存在密切聯(lián)系。當(dāng)患者機(jī)體中丙二醛、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶含量增加時(shí)，全身氧化應(yīng)激反應(yīng)更明顯。臨床研究顯示，部分COPD患者因骨骼肌發(fā)生氧化/抗氧化失衡而出現(xiàn)肌肉萎縮現(xiàn)象，影響患者生活質(zhì)量。

2 氧化應(yīng)激治療方法

2.1 基因治療

利用抗氧化基因可對(duì)COPD患者進(jìn)行治療，如加強(qiáng)γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶的信使核糖核酸、超氧化物歧化酶基因的表達(dá)程度。另外，增加谷胱甘肽在組織中的含量也是抗氧化基因治療的一種方式。目前，臨床以γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶的調(diào)控為研究熱點(diǎn)，并取得一定成果[26]。

2.2 抗氧化劑治療

近年來(lái), N-乙酰半胱氨酸作為一種抗氧化劑被廣泛應(yīng)用于臨床治療中。研究[27]表明, N-乙酰半胱氨酸分子鏈中含有巰基基團(tuán)，使N-乙酰半胱氨酸分子具有較強(qiáng)的氧化性。因此, N-乙酰半胱氨酸可作為谷胱甘肽前體。研究[28]表明, N-乙酰半胱氨酸可直接與氧化劑結(jié)合并發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，降低硫烷硫中的二硫鍵，進(jìn)而抑制肺泡細(xì)胞的凋亡。研究[29]發(fā)現(xiàn), N-乙酰半胱氨酸可與過(guò)氧化氫反應(yīng)，降低患者血清髓過(guò)氧化物酶含量，阻止外周血多行核白細(xì)胞釋放過(guò)氧化氫，最終減少巨噬細(xì)胞對(duì)氧自由基的釋放。葉賢偉等[30]表明, N-乙酰半胱氨酸可作為祛痰劑，應(yīng)用于COPD中可改善肺部炎癥。由此可見, N-乙酰半胱氨酸可通過(guò)增加抗氧化物含量及抑制氧化物產(chǎn)生雙重作用，進(jìn)一步緩解氧化劑對(duì)肺部的傷害，使氧化/抗氧化系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。

2.3 維生素治療

維生素A、E、C均可應(yīng)用于COPD的臨床治療中。維生素A作為一種抗氧化劑可有效防止氧化物對(duì)機(jī)體的損傷。當(dāng)維生素A攝入不足時(shí)，肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及功能會(huì)受到較大影響，使肺出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性損傷。研究表明，氣道阻塞程度與維生素A含量呈負(fù)相關(guān)，口服維生素A治療1個(gè)月后患者氣道阻塞會(huì)明顯改善。維生素C屬于一種水溶性抗氧化劑，在人體血漿中可參與氧化反應(yīng)，具有很強(qiáng)的抗氧化效果，同時(shí)對(duì)亞細(xì)胞器及細(xì)胞膜具有較好的保護(hù)作用。當(dāng)患者攝入較多維生素C后，其肺功能得到顯著改善，能夠有效預(yù)防COPD的發(fā)生和發(fā)展。維生素E對(duì)氧化應(yīng)激的抵抗能力較強(qiáng)，是一種有效的氧自由基清除劑。PEH HY等[31]研究表明，維生素E可減少血清中丙二醛的含量，避免肺部進(jìn)一步損傷，抗氧化效果較優(yōu)。

2.4 鹽酸氨溴索治療

研究[32]表明，鹽酸氨溴索具有較好的抗氧化作用，可作用于機(jī)體的分泌細(xì)胞，對(duì)黏液與漿液的分泌量進(jìn)行調(diào)節(jié)，促進(jìn)呼吸道黏膜漿液腺的分泌，同時(shí)減少黏液腺的分泌，最終降低痰液的黏度[33]。文獻(xiàn)[34]證實(shí)，鹽酸氨溴索具有較強(qiáng)的清除氧自由基能力，有益于改善呼吸道狀態(tài)，原因?yàn)辂}酸氨溴索可促進(jìn)肺表面分泌大量活性物質(zhì)，進(jìn)而提高黏液動(dòng)力，加快支氣管纖毛的運(yùn)動(dòng)能力，有利于痰液咳出體外。研究[35]證實(shí)，鹽酸氨溴索可通過(guò)減少過(guò)氧化氫及超氧化物陰離子的濃度達(dá)到減輕肺損傷的目的。

2.4 其他治療

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸、黃芪、丹參、生脈散、四君子湯、甘草黃酮類等中草藥或方劑具有較好的抗氧化效果，對(duì)COPD具有一定的療效。此外，抗生素可控制肺部細(xì)菌感染，阻斷肺部氧化反應(yīng)，減輕肺部炎性癥狀，有益于病情防控。

3 小 結(jié)

綜上所述, COPD是一種發(fā)病率和致死率高的慢性疾病，病因復(fù)雜，目前臨床尚無(wú)有效的靶向藥物方案和理想的治療手段。面對(duì)這一全球性公共衛(wèi)生問題，國(guó)內(nèi)外臨床研究者均對(duì)其診斷、預(yù)防、治療等各方面展開深入研究與分析，以期發(fā)現(xiàn)治療該病的新思路與新策略。COPD發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激息息相關(guān)，氧化應(yīng)激會(huì)直接造成氣道上皮與肺部組織損傷，加重肺部炎癥與蛋白酶/抗蛋白酶比例失衡，使機(jī)體發(fā)生一系列病理和生理變化，最終發(fā)生不完全可逆的氣流受限，而通過(guò)抗氧化治療, COPD患者的肺功能及生活質(zhì)量有顯著改善，其病情得到明顯控制。因此，對(duì)COPD患者行規(guī)范化的抗氧化治療可降低病死率，但未來(lái)仍需要進(jìn)一步研究以支持本結(jié)論。