食管癌的治療進(jìn)展

李化龍

（鳳陽縣人民醫(yī)院腫瘤科，安徽 鳳陽 233100）

食管癌是臨床常見的惡性腫瘤[1]，在中國的發(fā)病率尤高，以河北省涉縣、磁縣、河南省林周市（林縣）、山西省陽城縣為甚[2]。中國食管癌發(fā)病率約占全球的62.9%[3]，對(duì)我國人民的生命健康造成了很大的威脅。有臨床數(shù)據(jù)顯示，食管癌患者的總體5年生存率不到20%[4]。而早期食管癌治療的5年生存率高達(dá)90%以上。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是提高食管癌患者5年生存率的關(guān)鍵。本文就食管癌的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，為食管癌患者的治療提供合理的選擇。

1 食管癌的手術(shù)治療

1.1 開放性手術(shù)

開胸手術(shù)是食管癌治療的主要方式之一，但是進(jìn)展期食管癌僅僅用單純手術(shù)治療，療效往往欠佳[5]。以前，經(jīng)胸食管切除術(shù)是治療中下段食管癌最常用的手術(shù)方式，其在解除食道梗阻、清掃縱隔淋巴結(jié)等方面可起到良好的效果。但此類手術(shù)的切口較廣較大，也因此會(huì)帶來較大的創(chuàng)傷，再加上術(shù)后如反流性食管炎、功能性胸胃排空障礙、術(shù)后呼吸道感染等較多的并發(fā)癥的出現(xiàn)，給患者的術(shù)后恢復(fù)帶來了負(fù)面影響。據(jù)統(tǒng)計(jì)，常規(guī)食管切除術(shù)后嚴(yán)重者肺功能可下降達(dá)20%[6]。這些都使該術(shù)式的應(yīng)用得到限制。

1.2 微創(chuàng)手術(shù)

近年來，微創(chuàng)手術(shù)蓬勃發(fā)展，并在治療食管癌上得到廣泛應(yīng)用。與開放性手術(shù)相比，其切口小，術(shù)后恢復(fù)快，并在手術(shù)效果和腫瘤復(fù)發(fā)率方面具有明顯優(yōu)勢。經(jīng)膈肌裂孔食管癌切除術(shù)是近年來的一種新興術(shù)式，相對(duì)于傳統(tǒng)經(jīng)胸手術(shù)來說，這種術(shù)式無需開胸就可在頸部行食管斷端吻合，從而減小了手術(shù)創(chuàng)傷，降低了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于無縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期食管癌患者尤為適用。張統(tǒng)水等[7]對(duì)食管癌患者經(jīng)膈肌裂孔手術(shù)與常規(guī)開胸手術(shù)的療效進(jìn)行了對(duì)比。兩組患者的手術(shù)成功功率均為100%。結(jié)果表明，在并發(fā)癥方面，常規(guī)開胸手術(shù)組發(fā)生率為32.35%，經(jīng)膈肌裂孔手術(shù)組發(fā)生率為8.82%。在復(fù)發(fā)率方面，常規(guī)開胸手術(shù)組發(fā)生率為11.76%，經(jīng)膈肌裂孔手術(shù)組發(fā)生率為14.71%。該研究表明經(jīng)膈肌裂孔食管癌切除術(shù)復(fù)發(fā)率與常規(guī)手術(shù)無差異，但術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低，安全性更好。

除了經(jīng)膈肌裂孔的手術(shù)，胸腔鏡腹腔鏡聯(lián)合食管癌手術(shù)也逐漸被應(yīng)用[8]。因其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快和安全性高等優(yōu)點(diǎn)[9]，這種術(shù)式也逐漸被應(yīng)用于食管癌患者的手術(shù)治療。殷仕寶等[10]比較了用胸腔鏡、腹腔鏡聯(lián)合手術(shù)與常規(guī)開放性手術(shù)治療食管癌的效果。數(shù)據(jù)表明，胸腔鏡、腹腔鏡聯(lián)合手術(shù)組患者術(shù)中出血量更少，術(shù)后拔出胸腔引流管的時(shí)間更短，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率更低。陳友等[11]進(jìn)行了類似的研究，結(jié)果表明，胸腹腔鏡聯(lián)合食管癌手術(shù)在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)目與開放手術(shù)相比無明顯差異，而術(shù)中出血和術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率低于開放手術(shù)組。

2 食管癌的非手術(shù)治療

2.1 同步放化療

根治性同步放化療是目前治療不可手術(shù)食管癌的標(biāo)準(zhǔn)方案[12]。放射治療可以最大程度的殺滅射野內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤縮小，使腫瘤原發(fā)病灶得到控制。定期化療可以一定程度的消滅放射野外的循環(huán)腫瘤細(xì)胞，降低惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率；此外，放療中加入化療，還可以提高放療的敏感性，提高腫瘤細(xì)胞被殺滅的比例。放化療聯(lián)合可以發(fā)揮協(xié)同作用，對(duì)于不可手術(shù)但能耐受同步放化療患者具有重要意義。

根據(jù)2016年ESMO（歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)）的指南:對(duì)于早期食管癌，術(shù)前使用順鉑和氟尿嘧啶類藥物進(jìn)行化療并沒有提高腫瘤的切除率和總生存率，而患者術(shù)后的死亡率反而增加。有研究也指出，cT2N0的所有患者中有一半患者術(shù)后存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但即便這樣，單純手術(shù)治療也應(yīng)該是該分期患者的首選方法[13]。

新輔助同步放化療（即術(shù)前同步放化療）在局部晚期食管鱗癌的有效性尚存爭議。Yang等[14]比較了新輔助同步放化療加手術(shù)和單純手術(shù)治療局部晚期食管鱗癌患者的生存率和安全性。在新輔助同步放化療組中，患者接受靜脈注射長春瑞濱+順鉑的聯(lián)合化療方案和總劑量為40Gy/20F/4w的放療方案。數(shù)據(jù)顯示，相對(duì)于單純手術(shù)切除，新輔助同步放化療組在隨后的手術(shù)中有較高的R0切除率（98.4 vs 91.2；P=0.002），較好的中位總生存期（100.1個(gè)月 vs 66.5個(gè)月；P=0.025）和長期的無病生存期（10個(gè)月vs41個(gè)月；P=0.001）。術(shù)后并發(fā)癥率兩者相似。而圍手術(shù)期死亡率，新輔助同步放化療組為2.2%，單純手術(shù)組為0.4%，（P=0.212）。研究表明，新輔助同步放化療提高了無進(jìn)展生存率和總生存率，在臨床工作中是可行的。Fan等[15]通過一個(gè)回顧性分析比較了局部晚期食管癌術(shù)前同步放化療和術(shù)前化療的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，就生存率而言，術(shù)前同步放化療組比術(shù)前化療組高（P=0.002）。而術(shù)前同步放化療組比術(shù)前化療組有著更多的并發(fā)癥和圍手術(shù)期死亡率。此meta分析同樣贊同術(shù)前同步放化療能提高患者總生存時(shí)間的觀點(diǎn)。

對(duì)于食管癌患者放療后復(fù)發(fā)，也有學(xué)者做了研究。高嶺等[16]對(duì)再程放療的研究發(fā)現(xiàn)，化療聯(lián)合再程放療組的有效率要明顯高于單純再程放療組（P=0.035）。但就1年生存率為、2年生存率和3年生存率而言，兩者并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

盧馳等[17]認(rèn)為三維適形放療和挽救性放療總劑量大于45Gy的患者有更長的生存時(shí)間。有其他學(xué)者指出，再程放療劑量大于60 Gy時(shí)，出現(xiàn)食管瘺和食管纖維化狹窄的概率明顯增加。對(duì)于再程放療的劑量，考慮到同一照射野內(nèi)重復(fù)照射的因素，再程放療劑量推薦以50 Gy/25F，5周為宜。

2.2 分子靶向治療

部分一線方案化療失敗的患者會(huì)行二線方案化療，可二線化療方案化療的效果不盡人意，中位生存率僅為5-10個(gè)月。近年來，針對(duì)EGFR、HER-2、VEGF、VEGFR、PD-1和PD-L1等靶點(diǎn)的藥物相繼問世，某些藥物取得了一定的臨床療效。

Suntharalingan等[18]為了明確西妥昔單抗的療效，進(jìn)行了如下研究，328例進(jìn)展期食管癌患者被隨機(jī)分組。對(duì)照組（169例）僅行同步放化療，實(shí)驗(yàn)組（159例）在同步放化療期間加用西妥昔單抗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗在在同步放化療中的加入并沒有改善總生存率。該結(jié)果表明在未選擇食管癌患者人群中使用西妥昔單抗幾乎沒有益處。該研究也凸現(xiàn)了預(yù)測生物標(biāo)志物在治療食管癌中的重要性。Huang等[19]為研究吉非替尼在食管癌中的作用，對(duì)54例EGFR過表達(dá)進(jìn)展期食管癌患者進(jìn)行了多中心單臂實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，吉非替尼在EGFR過表達(dá)或擴(kuò)增的進(jìn)展期食管癌患者中顯示出了良好的效果，并可能成為未來治療食管癌的分子靶向藥物，在EGFR過表達(dá)或擴(kuò)增的進(jìn)展期食管癌患者中進(jìn)行研究可能是尋找該靶點(diǎn)的方向。

TRIO-013/LOGiC實(shí)驗(yàn)[20]是一個(gè)拉帕替尼對(duì)未經(jīng)治療的HER-2擴(kuò)增的進(jìn)展期胃食管腺癌患者的療效研究。HER-2基因陽性表達(dá)的胃食管腺癌患者被隨機(jī)分為兩組。對(duì)照組使用卡培他濱+奧沙利鉑化療，實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上加用拉帕替尼。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組的中位生存率較對(duì)照組沒有延長，但中位無進(jìn)展生存率有所延長。進(jìn)一步分析數(shù)據(jù)可見，亞洲患者和年輕患者使用拉帕替尼獲益明顯，總生存率顯著延長。這種在種族和年齡上的療效差異需要后續(xù)的進(jìn)一步驗(yàn)證。

PD-1和PD-L1是近年來發(fā)現(xiàn)的免疫抑制分子。KEYNOTE-012實(shí)驗(yàn)[21]證明了Pembrolizumab在晚期胃食管結(jié)合部癌的療效。數(shù)據(jù)說明，亞洲人群與其他地區(qū)人群無藥物療效差異。并且僅有13%的患者發(fā)生3~4級(jí)的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)包括甲狀腺功能減退、肺炎和乏力等。結(jié)果證實(shí)，Pembrolizumab對(duì)晚期胃食管結(jié)合部腫瘤具有一定的療效。

2.3 食管內(nèi)支架治療

部分食管癌患者前來就診時(shí)已到晚期，患者的一般情況和身體狀態(tài)已不能耐受手術(shù)和放化療治療。還有一些患者經(jīng)手術(shù)和放化療治療后局部出現(xiàn)復(fù)發(fā)，已不適合再次手術(shù)或放化療治療。這些患者的食管往往重度狹窄，長期的進(jìn)食困難會(huì)導(dǎo)致營養(yǎng)攝入嚴(yán)重不足。食管內(nèi)支架治療可以有效解除局部梗阻[22]，延長患者生命。食管支架置入術(shù)的指征包括:心肺功能差，不宜行手術(shù)治療的食管癌患者；存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而不能手術(shù)的食管癌患者；術(shù)后復(fù)發(fā)而不宜再次手術(shù)的食管癌患者；出現(xiàn)食管氣管瘺或食管縱隔瘺的患者。這種治療方式僅僅能臨時(shí)緩解患者的梗阻，改善患者的進(jìn)食，并不能阻止癌細(xì)胞的生長。所以，食管內(nèi)支架治療并不是食管癌的首選治療。

2.4 食管癌的免疫治療

大多食管癌患者確診時(shí)為晚期或已發(fā)生轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)的機(jī)會(huì)，預(yù)后差，因此，采取合適的治療策略有助于改善其預(yù)后。腫瘤免疫微環(huán)境（Tumor immune microenvironment，TIME）在多種腫瘤中的生物學(xué)作用和意義已被逐漸認(rèn)識(shí)。近來，隨著對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑研究的不斷深入，程序性死亡受體 1（Programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）/程 序 性 死 亡 受 體 配體 1（Programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱 PD-L1）通路成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)。PD-1和PD-L1是重要的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，Doi等[23]的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了派姆單抗在PD-L1陽性晚期ESCC患者中具有一定的抗腫瘤活性和安全性。KEYNOTE-059試驗(yàn)[24]和KEYNOTE-180試驗(yàn)[25]證實(shí)派姆單抗在食管癌中II期臨床研究中的抗腫瘤活性和安全性。朱衛(wèi)偉等[26]研究提示食管鱗癌組織中PD-1和PD-L1的陽性表達(dá)率分別為36.7%、49.0%，均高于癌旁正常食管黏膜組織。為食管癌免疫治療提供理論基礎(chǔ)。Kudo等[27]報(bào)道Nivolumlab在晚期食管鱗癌經(jīng)正規(guī)治療失敗后多中心單臂Ⅱ期研究，客觀緩解率為17.2%，疾病控制率為42%，安全性較好，中位總生存期達(dá)12個(gè)月，45%患者生存期達(dá)12個(gè)月。

3 小節(jié)

雖然食管癌的治療方式和手段更加多樣，其治療仍存在許多困難。手術(shù)治療在創(chuàng)傷性和預(yù)防并發(fā)癥方面取得了很大的進(jìn)步，但仍存在較多的爭議和不足，尤其是食管癌術(shù)前同步放化療可以提高患者生存率的觀點(diǎn)，需要外科醫(yī)生充分認(rèn)識(shí)。食管癌靶向治療雖然取得了一定的進(jìn)展，但臨床研究結(jié)果不盡人意。腫瘤異質(zhì)性可能是靶向藥物療效不佳的原因之一。尋求可靠有效的基因靶點(diǎn)、免疫治療是食管癌治療未來的研究方向。