二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒1 例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

柳韶真，蒿 蕊，呂 洋

二甲雙胍通過增加葡萄糖的利用、抑制肝糖原異生、抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖、提高組織對(duì)胰島素敏感性等實(shí)現(xiàn)降低血糖作用， 因其降糖作用強(qiáng)、價(jià)格低廉、單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖、不增加體重等優(yōu)點(diǎn)，在臨床廣泛應(yīng)用。 其以原型經(jīng)腎臟代謝，在特殊情況下可在體內(nèi)蓄積， 存在乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)，稱為二甲雙胍相關(guān)性乳酸酸中毒 （metformin－related lactic acidosis，MALA），表現(xiàn)為嘔吐、腹痛、過度換氣、意識(shí)障礙。 現(xiàn)將筆者所在科1 例MALA 報(bào)告如下。

1 病例資料

患者，女，72 歲，以“反復(fù)咳嗽、咳痰 2 個(gè)月，伴發(fā)熱1 d”入院。 原有2 型糖尿病病史10年，長(zhǎng)期服用二甲雙胍片 500 mg，tid， 阿卡波糖 50 mg，tid；阿爾茨海默病史3年，長(zhǎng)期服用美金剛10 mg，qd；帕金森病病史2年，規(guī)律服用鹽酸普拉克索片0．25 mg，bid。 2 個(gè)月前進(jìn)食時(shí)嗆咳，將食物殘?jiān)`入氣道，出現(xiàn)咳嗽、咳痰，經(jīng)氣管鏡灌洗、吸痰、抗感染、經(jīng)鼻胃管進(jìn)食治療后癥狀改善。1 d 前始無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫 39．8 ℃，偶有咳嗽、痰量無增多，伴有嘔吐，嘔吐為胃內(nèi)容物，無腹痛、腹瀉。 血氧飽和度98%，血壓 130/75 mmHg，血常規(guī)：WBC 12．01×109/L，N 72．81%，HB 78 g/L，CRP 61．6 mg/L，Bs 11．83 mmol/L，Scr 42 μmol/L，BUN 7．05 mmol/L， 血培養(yǎng)第 2 天報(bào)陽：陰溝腸桿菌生長(zhǎng)，給予亞胺培南抗感染、繼續(xù)糖尿病等慢性病藥物治療。血?dú)夥治觯簆H 7．24，PO2 111 mmHg，Lac 4．8， 考慮為血行性感染所致循環(huán)障礙所致，給予適當(dāng)補(bǔ)液，分析血糖高可能與感染有關(guān)，適當(dāng)增加胰島素用量?？垢腥局委? d 后患者體溫逐漸降至正常，空腹血糖控制在8 mmol/L，但仍食欲差，時(shí)有嘔吐，血壓等生命體征穩(wěn)定，末梢皮膚溫暖，尿量正常，復(fù)查血?dú)猓簆H 7．28，Lac 7．1，BE－6．1 mmol/L，繼續(xù)原治療，監(jiān)測(cè)血?dú)夥治觥?6 d 后患者仍有嘔吐， 不能進(jìn)食， 復(fù)查血?dú)猓簆H 7．30，Lac 6．8，BE－3．2 mmol/L，分析患者病情：為血行性感染，經(jīng)治療后復(fù)查血培養(yǎng)為陰性，無休克征象，但患者食欲差，時(shí)有嘔吐，乳酸高，初期乳酸高可能與感染較重、影響組織灌注有關(guān)，但病情改善乳酸持續(xù)升高用感染不能解釋，考慮患者長(zhǎng)期服二甲雙胍，有可能二甲雙胍不良反應(yīng)所致， 立即停用二甲雙胍，適當(dāng)增加胰島素用量控制血糖。 第7 天復(fù)查血乳酸0．7，之后繼續(xù)觀察1 周，血乳酸均在正常水平。之后繼續(xù)應(yīng)用二甲雙胍降糖治療，復(fù)查血乳酸正常。

2 討 論

二甲雙胍主要通過抑制肝臟糖異生、減少胃腸道葡萄糖吸收和改善胰島抵抗而降低血糖，因其具有良好的療效及臨床安全性，已經(jīng)成為2 型糖尿病患者治療的一線、全程和基本用藥。 但雙胍類由于能夠增加葡萄糖的無氧酵解，抑制肝臟和肌肉對(duì)乳酸的利用，且能減少門靜脈血流，使肝臟攝取乳酸減少等，可能發(fā)生乳酸蓄積，多出現(xiàn)在使用半衰期較長(zhǎng)的苯乙雙胍患者， 二甲雙胍因其半衰期短，罕見引起嚴(yán)重的乳酸蓄積。乳酸酸中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］：對(duì)口服雙胍類藥物的糖尿病患者出現(xiàn)酸中毒而血酮體無明顯增高，應(yīng)考慮該病的可能，符合以下實(shí)驗(yàn)室檢查可診斷：（1）患者血乳酸＞5 mmol/L；（2）pH 值＜7．3；（3）陰離子間隙＞18 mmol/L；（4）BE＜10 mmol/L；根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)及患者長(zhǎng)期口服二甲雙胍，該患者診斷為MALA。

該患者既往腎功能正常（Ccr：89 ml/min），長(zhǎng)期口服中等劑量二甲雙胍， 未出現(xiàn)明顯不良事件，此次由于血流感染、發(fā)熱、嘔吐，血容量不足，引起腎臟灌注不足，從而引起腎功能受損，而二甲雙胍主要以原形由腎臟排泄，腎臟灌注不足、腎臟功能受損引起二甲雙胍排出減少、在體內(nèi)蓄積；同時(shí)由于發(fā)熱，無氧代謝增強(qiáng)，乳酸產(chǎn)生增加；二者共同作用，引起MALA。 相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道合并感染MALA 占乳酸酸中毒患者的80%以上［2-4］，且合并嚴(yán)重感染時(shí)易血壓下降可進(jìn)一步使腎血流下降、 腎臟缺氧，加重乳酸酸中毒。 嚴(yán)重的乳酸酸中毒可出現(xiàn)嘔吐、腹瀉癥狀，從而形成惡性循環(huán)。 因此，對(duì)于老年糖尿病合并感染，出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀，須警惕乳酸蓄積的問題，如出現(xiàn)與病情不相符的乳酸增高，應(yīng)鑒別是否與二甲雙胍有關(guān)。

關(guān)于二甲雙胍與乳酸酸中毒的相關(guān)性，目前臨床研究顯示仍不明確。 有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用二甲雙胍治療可降低心血管疾病，如心肌梗死、卒中、房顫的發(fā)生率和全因病死率，同時(shí)還可降低癌癥的發(fā)病率［5，6］。 有報(bào)道顯示二甲雙胍 1.0 g/d 在血肌酐正常的老年2 型糖尿病患者中不會(huì)引起血乳酸升高［7］，徐建平［8］報(bào)道二甲雙胍用于慢性阻塞性肺疾病合并糖尿病患者未出現(xiàn)乳酸水平升高；Salpeter 等［9］薈萃分析了36893 例服用二甲雙胍的患者，未發(fā)現(xiàn)有發(fā)生乳酸酸中毒者。也有研究顯示［10-11］，過量使用二甲雙胍與MALA 相關(guān)，但二甲雙胍水平與乳酸酸中毒患者的病死率無相關(guān)性［12］。

二甲雙胍本身無腎毒性，但因其以原型經(jīng)腎臟排泄，如患者腎功能受損時(shí)，可能出現(xiàn)藥物蓄積，有增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。2016年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)專家共識(shí)［13］提出二甲雙胍用于慢性腎病3a（CKD-3a）期患者時(shí)應(yīng)當(dāng)減量，當(dāng)eGFR＜30 ml/（min/1.73 m2）禁用。 FDA 建議［14］所有服用二甲雙胍治療的患者至少每年應(yīng)檢測(cè)一次GFR，老年患者發(fā)生腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加，建議增加檢測(cè)次數(shù)。

二甲雙胍為2 型糖尿病患者治療一線用藥，國(guó)內(nèi)外2 型糖尿病防治指南仍將二甲雙胍列為2 型糖尿病藥物治療的首選藥物，且無禁忌證，二甲雙胍應(yīng)一直保留在糖尿病的治療方案中［14，15］。 目前中國(guó)>60 歲人群中糖尿病患病率高達(dá) 20.4%［16］， 而隨著人均壽命延長(zhǎng)，老年2 型糖尿病患者人數(shù)將進(jìn)一步增加， 服用二甲雙胍治療的患者數(shù)量更加龐大。2018 版 ADA 指南［14］糖尿病前期患者建議服用二甲雙胍預(yù)防2 型糖尿病，將更加增加服用二甲雙胍人群。在一般正常情況下，二甲雙胍是安全的，Salpeter等［17］通過Poisson 統(tǒng)計(jì)推斷出乳酸酸中毒發(fā)生率上限為4.3/10 萬人/年。但在合并感染、超劑量應(yīng)用、特殊環(huán)境時(shí)［18］，有引起乳酸酸中毒的可能，可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果，尤其是老年患者更應(yīng)警惕。 因此，在應(yīng)用二甲雙胍期間，應(yīng)定期評(píng)估其心腎功能、機(jī)體狀態(tài)，特殊情況下應(yīng)監(jiān)測(cè)乳酸水平，必要時(shí)短期停用。