開展藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的重要性研究

王聰，張軍通訊作者，薛輝，徐婷，杜研，李少華

（長(zhǎng)春圣金諾生物制藥有限公司，吉林 長(zhǎng)春 130012）

0 引言

隨著國(guó)家的嚴(yán)控，制藥企業(yè)兩級(jí)分化明顯。企業(yè)僅依靠原有品種的銷售繼續(xù)存活，競(jìng)爭(zhēng)力將越來(lái)越弱。一些有實(shí)力的藥企主動(dòng)謀取出路，積極開展新藥研發(fā)，進(jìn)行臨床試驗(yàn)，通過(guò)新品上市，擺脫被淘汰的命運(yùn)[1]。在未來(lái)，企業(yè)要想在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中占據(jù)優(yōu)勢(shì)，孤兒藥，罕見病治療藥物的臨床試驗(yàn)開展會(huì)越來(lái)越多[2]。而良好的臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理，會(huì)提高臨床試驗(yàn)成功率，讓臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)不足的單位少走彎路，有利于臨床試驗(yàn)的成功。

1 藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)展趨勢(shì)

藥物臨床試驗(yàn)是新藥上市前的必經(jīng)階段。2018年7月17日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了關(guān)于《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(修訂草案征求意見稿)。總體趨勢(shì)更傾向ICH，突出了安全性、有效性和質(zhì)量穩(wěn)定可控性，說(shuō)明中國(guó)藥監(jiān)部門對(duì)新藥和仿制藥研發(fā)的管理向歐美發(fā)達(dá)國(guó)家又靠近了一步，無(wú)形中增強(qiáng)了對(duì)藥企新產(chǎn)品研發(fā)的能力要求，國(guó)家更鼓勵(lì)創(chuàng)新藥和罕見病治療藥物的上市。在研發(fā)能力方面，大部分藥企研發(fā)團(tuán)隊(duì)能力不足，經(jīng)濟(jì)實(shí)力不強(qiáng)，意識(shí)和理念落后，尤其缺乏臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)；缺少對(duì)臨床和注冊(cè)工作的規(guī)劃和指導(dǎo)能力，導(dǎo)致臨床研究出現(xiàn)了很多風(fēng)險(xiǎn)，走了很多彎路[3]。臨床階段的質(zhì)量管理不僅僅是一種管理手段，也是使制藥行業(yè)由弱轉(zhuǎn)強(qiáng)的關(guān)鍵要素。無(wú)論是將臨床業(yè)務(wù)外包，還是利用自身資源和技術(shù)獨(dú)立開展臨床研究，都需要質(zhì)量管理保駕護(hù)航。

2 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理提升的關(guān)鍵因素

2.1 嚴(yán)謹(jǐn)負(fù)責(zé)的項(xiàng)目/質(zhì)量負(fù)責(zé)人。企業(yè)在拿到藥品臨床批件后，著手臨床試驗(yàn)開展的準(zhǔn)備工作，首先要生產(chǎn)出合格的臨床樣品，取得臨床樣品檢驗(yàn)合格報(bào)告單，制定切實(shí)有效的臨床試驗(yàn)方案，初選幾家對(duì)研發(fā)藥品適應(yīng)癥和適應(yīng)人群有足夠多病歷的醫(yī)院。選一位專職嚴(yán)謹(jǐn)，懂GCP精髓，了解先期研發(fā)工藝的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)方案的起草和修訂，充分征求研究者意見，確定臨床可執(zhí)行性。與醫(yī)院臨床研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通接洽、申請(qǐng)倫理批件，保障臨床試驗(yàn)順利開展。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人不專業(yè)或頻繁更換，嚴(yán)重影響項(xiàng)目進(jìn)度，溝通信息不對(duì)稱，很多項(xiàng)目后期臨床試驗(yàn)開展不下去，都是因?yàn)轭l繁更換了項(xiàng)目負(fù)責(zé)人[4]。專業(yè)的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人有能力在臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前，能指導(dǎo)臨床樣品生產(chǎn)，保證臨床樣品質(zhì)量合格。對(duì)臨床試驗(yàn)涉及的眾多研究人員和醫(yī)護(hù)人員針對(duì)臨床試驗(yàn)方案開展項(xiàng)目培訓(xùn)，讓相關(guān)人員熟悉各項(xiàng)操作規(guī)程和禁忌內(nèi)容，激發(fā)所有人員的使命感和責(zé)任感。必要時(shí)要直接和受試者直面溝通，提高相關(guān)人員的依從性，這是保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量的重點(diǎn)。也有效杜絕后期違法違紀(jì)，受試者陽(yáng)奉陰違不配合，病例報(bào)告填寫混亂等問(wèn)題，保證臨床試驗(yàn)規(guī)范有序開展，相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、真實(shí)、完整、可追溯。

2.2 臨床試驗(yàn)階段醫(yī)護(hù)人員的執(zhí)行力。如果希望研究人員、醫(yī)護(hù)人員嚴(yán)格按著臨床試驗(yàn)方案執(zhí)行，單靠項(xiàng)目負(fù)責(zé)人一個(gè)人是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。經(jīng)常一個(gè)醫(yī)院的藥物臨床辦公室，同時(shí)承接多個(gè)在研品種，醫(yī)護(hù)人員執(zhí)行力不夠或責(zé)任心不強(qiáng)，造成受試者知情不全或刻意隱瞞的情況。對(duì)受試者的心理暗示與疏導(dǎo)，傳遞的是負(fù)面情緒，受試人員會(huì)因此表現(xiàn)的不配合甚至中途撤出。對(duì)給藥途徑/劑量選擇/干擾藥物的使用是不是嚴(yán)格按著臨床方案執(zhí)行，直接影響臨床試驗(yàn)的效果。提高臨床試驗(yàn)階段醫(yī)護(hù)人員責(zé)任心要靠及時(shí)良好的溝通和獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制，來(lái)激發(fā)醫(yī)護(hù)人員的責(zé)任心和執(zhí)行力，醫(yī)護(hù)人員不受企業(yè)制約，不存在靠懲罰和自覺(jué)的情況。

2.3 研究病歷和病例報(bào)告表的質(zhì)量管理。醫(yī)護(hù)人員積極參加和組織培訓(xùn)，尋找實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、操作規(guī)程、工作態(tài)度、數(shù)據(jù)記錄和統(tǒng)計(jì)等環(huán)節(jié)的偏差，填寫偏差調(diào)查，及時(shí)糾偏。管控好容易出錯(cuò)的細(xì)節(jié)。臨床過(guò)程中，通過(guò)臨床監(jiān)查保證原始病歷和CRF表中的數(shù)據(jù)真實(shí)、精準(zhǔn)、完整、詳盡，重視不良反應(yīng)事件的跟蹤和評(píng)估。臨床試驗(yàn)過(guò)程中可重點(diǎn)關(guān)注以下關(guān)鍵點(diǎn)：臨床樣品過(guò)期前未及時(shí)更換，受試者劑量改變、治療方案變更、相關(guān)合并用藥、受試者間發(fā)/偶發(fā)疾病、失訪、遺漏記錄；受試者退出未在病例報(bào)告表說(shuō)明，病歷保存不完整，隨意更改、是否清晰等；核實(shí)一切臨床不可接受范圍內(nèi)出現(xiàn)的情況，脫落和剔除病歷等任何與臨床試驗(yàn)方案不符的變更要有理由、有記錄、有依據(jù)。

2.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析的質(zhì)量管理。事實(shí)表明，很多臨床試驗(yàn)填寫實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不及時(shí)、數(shù)據(jù)管理相關(guān)的記錄缺乏詳細(xì)步驟。數(shù)據(jù)資料盡可能集中管理，制定數(shù)據(jù)傳遞、管理、核查與查詢程序。保證臨床試驗(yàn)過(guò)程中在發(fā)生違背臨床試驗(yàn)方案時(shí)及時(shí)終止，避免越偏越遠(yuǎn)，不可挽回。試驗(yàn)數(shù)據(jù)要杜絕過(guò)期后補(bǔ)的情況，所有涉及數(shù)據(jù)管理的各種步驟要逐條記錄，記錄是數(shù)據(jù)質(zhì)量及試驗(yàn)實(shí)施狀況的最好證據(jù)。任何與臨床試驗(yàn)方案有偏差的事項(xiàng)都要在病例報(bào)告表上詳細(xì)闡述理由。臨床試驗(yàn)中受試者分配嚴(yán)格按方案設(shè)計(jì)確定的隨機(jī)分配方案執(zhí)行。臨床試驗(yàn)資料的統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程要規(guī)范詳盡。臨床試驗(yàn)方案中要給出切實(shí)可行的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)報(bào)告要與臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告一致。

2.5 受試者的篩選入組的質(zhì)量管理。臨床試驗(yàn)受試者的篩選/入組相關(guān)數(shù)據(jù)直接影響到項(xiàng)目的質(zhì)量與真實(shí)性。對(duì)于受試者信息的真實(shí)性和可追溯性很容易被忽略掉，甚至都無(wú)法主動(dòng)聯(lián)系上受試者，更無(wú)從談起對(duì)受試者個(gè)人利益的保障。藥物臨床試驗(yàn)是涉及到人體安全和健康的大事，要加強(qiáng)對(duì)受試者的保護(hù)，讓受試者全面了解利弊關(guān)系，自愿參加。臨床試驗(yàn)前重視對(duì)受試者保護(hù)的培訓(xùn)，大多數(shù)臨床藥品都包含有風(fēng)險(xiǎn)和副作用。受試人群是弱勢(shì)群體，要特別重視受試者健康和權(quán)益，對(duì)經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療上處于不利地位的人應(yīng)給予特殊照顧。在脅迫、不知情和威逼利誘下做出知情同意的受試者不利于臨床試驗(yàn)的開展。

2.6 試驗(yàn)用藥品的質(zhì)量管理。申辦者在臨床樣品制備期間，要確保在符合GMP條件的廠房?jī)?nèi)生產(chǎn)，報(bào)產(chǎn)前最后一期的樣品制備要在藥品擬注冊(cè)地。臨床樣品的工藝一定要和工藝驗(yàn)證、申報(bào)生產(chǎn)資料完全一致。臨床樣品要有結(jié)實(shí)緊湊的包裝與明晰的標(biāo)簽，并標(biāo)明為臨床試驗(yàn)專用。臨床試驗(yàn)用藥品劑量與用法應(yīng)遵照試驗(yàn)方案，剩余的試驗(yàn)用藥品退回申辦者，上述過(guò)程需由專人負(fù)責(zé)并記錄在案。試驗(yàn)用藥品的供給、使用、儲(chǔ)藏及剩余藥物的處理過(guò)程應(yīng)有專門的質(zhì)量人員全過(guò)程監(jiān)控。

2.7 完善質(zhì)量控制模式。質(zhì)量控制是確保藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的關(guān)鍵措施，針對(duì)數(shù)據(jù)核查發(fā)現(xiàn)的常見問(wèn)題，加大對(duì)原始數(shù)據(jù)的溯源和HIS系統(tǒng)就診記錄核查力度，將臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)作為質(zhì)量控制關(guān)鍵點(diǎn)，定期對(duì)質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題進(jìn)行分析歸納，及時(shí)糾偏，切實(shí)發(fā)揮質(zhì)控對(duì)項(xiàng)目質(zhì)量保障的作用。申辦者及研究者均應(yīng)履行各自職責(zé)，并嚴(yán)格遵循臨床試驗(yàn)方案，采用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，以保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)的實(shí)施。臨床試驗(yàn)中所有觀察結(jié)果和發(fā)現(xiàn)都應(yīng)加以核實(shí)，在數(shù)據(jù)處理的每一階段必須進(jìn)行質(zhì)量控制，以保證數(shù)據(jù)完整、準(zhǔn)確、真實(shí)、可靠。參加臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和實(shí)驗(yàn)室的有關(guān)資料及文件（包括病歷）均應(yīng)配合藥品監(jiān)督管理部門的檢查。

3 結(jié)論

綜上所述，質(zhì)量管理是臨床試驗(yàn)順利開展的重要保障條件。近些年來(lái)，國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)失敗的事件頻發(fā)，如何系統(tǒng)有效的在臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中開展質(zhì)量管理，已經(jīng)成為臨床機(jī)構(gòu)和研究者面對(duì)的具體問(wèn)題和研究熱點(diǎn)?？偠灾?，做好臨床試驗(yàn)全過(guò)程質(zhì)量管理，管控好質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，落實(shí)監(jiān)管職責(zé)，才能保證臨床試驗(yàn)順利完成，最終保證拿到藥品注冊(cè)批件。