劉海曄主任從藥毒辨治手足綜合征經(jīng)驗(yàn)總結(jié)及驗(yàn)案舉隅

趙智圓，劉海曄

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津)

0 引言

手足綜合征又稱掌跖痛性紅斑，是抗腫瘤藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)之一，具有劑量累積相關(guān)性，是一種手掌部和足底紅斑性皮膚損害[1]。根據(jù)癥狀輕重分為4級(jí)，1級(jí)主要臨床表現(xiàn)為皮膚感覺(jué)減退、感覺(jué)異常、麻木針刺感、無(wú)痛、疼痛，不影響生活質(zhì)量，可不予處置。2級(jí)除感覺(jué)異常外尚有皮膚紅熱腫脹等表現(xiàn)，生活質(zhì)量受到輕度影響。3～4級(jí)常表現(xiàn)為嚴(yán)重的疼痛，皮膚紅斑性腫脹，伴有水皰、潰瘍、皸裂、脫屑等，嚴(yán)重限制了患者的生活自理能力[2]。2級(jí)及以上患者應(yīng)立即予減量或停藥處理，目前臨床尚無(wú)特效的治療方法，常用維生素B6口服、塞來(lái)昔布口服、尿素霜外用等治療[1]。導(dǎo)師劉海曄主任根據(jù)中醫(yī)典籍相關(guān)理論，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，辨治本病，取得了滿意的療效。現(xiàn)將導(dǎo)師辨治手足綜合征的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 理論基礎(chǔ)

手足綜合征在中醫(yī)典籍中并無(wú)該病名記載，根據(jù)臨床表現(xiàn)，可歸于“藥毒”論治。藥毒是指藥物進(jìn)入人體后引起的皮膚或黏膜急性炎癥反應(yīng)，皮損形態(tài)多樣，典型表現(xiàn)為水腫、紅斑、水皰、潰瘍伴有灼熱、瘙癢等，常在用藥后數(shù)天、數(shù)小時(shí)后甚至瞬間發(fā)病[3]。《千金翼方》中記載了辨認(rèn)藥食是否有毒的相關(guān)方法與12首解藥毒的方劑?！吨T病源候論·解諸藥毒候》云：“凡藥物云有毒及有大毒者，皆能變亂于人為害，亦能殺人。”指出本病病因?yàn)楦惺芩幎厩趾θ梭w，從而導(dǎo)致一系列病理變化的產(chǎn)生?！缎盒l(wèi)生總微論方·藥毒論》曰：“小兒腸胃怯弱，臟腑嫩軟，血?dú)馕磯眩蚍幉粍倨湮吨?，致煩躁悶亂，或口舌麻木，或如針刺，甚者吐痢，有致血也。”指出小兒機(jī)體正氣、臟腑氣血尚未充盛，無(wú)力抵抗藥毒侵犯，強(qiáng)調(diào)了正氣抗邪能力低下是發(fā)病的內(nèi)在因素。藥毒總由機(jī)體正氣不足、臟腑氣血虛弱，用藥后感受邪毒，凝滯氣血，郁于肌膚導(dǎo)致，論治藥毒，以氣血為綱，正虛、邪實(shí)二者兼顧。

2 辨證論治

劉師結(jié)合中醫(yī)典籍相關(guān)藥毒的論述，總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為辨治手足綜合征應(yīng)以氣血為綱要，從正虛、邪實(shí)兩端入手。辨正虛兼顧氣血、脾胃、陰陽(yáng)，辨邪實(shí)考慮毒、瘀、風(fēng)、濕、熱等要素。癌癥患者由于長(zhǎng)期接受化療、靶向藥物等治療，感受藥毒，耗傷脾胃、氣血，正氣虧損，癌毒內(nèi)蘊(yùn)，機(jī)體衛(wèi)外能力低下，易感受風(fēng)、熱等外邪侵襲入里，阻滯臟腑經(jīng)絡(luò)氣血運(yùn)行。脾胃受損，運(yùn)化水谷精微失職，濕濁內(nèi)生，致毒、瘀、濕蘊(yùn)結(jié)，郁久化熱，傷及營(yíng)陰，營(yíng)血虧損。脾在體合四肢、主肌肉，虛則無(wú)以濡養(yǎng)，邪毒互結(jié)則郁阻經(jīng)絡(luò)，致四末失于榮養(yǎng)、邪毒凝滯，出現(xiàn)疼痛、腫脹、水皰、破潰等癥，發(fā)為本病。

辨正虛，從氣血虧虛、脾胃虧損、陰血耗傷等角度入手，治以益氣養(yǎng)血、扶助脾胃、滋陰養(yǎng)血等。辨邪實(shí)，以毒、瘀、濕凝滯血分為主，根據(jù)患者病程長(zhǎng)短、熱象的輕重，肌膚麻木、感覺(jué)異常等的差異辨風(fēng)、熱邪氣的偏盛，治以解毒、化瘀、祛濕、清熱、祛風(fēng)等法。

導(dǎo)師根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)出本病常見(jiàn)證型有濕熱毒瘀證、氣血虧虛證、營(yíng)熱陰傷證、血虛夾風(fēng)證、氣陰兩傷證等。濕熱瘀毒證以手足部腫脹熱痛，水皰，破潰為主要表現(xiàn)，治以清熱利濕，活血解毒，臨證可采用桃紅四物湯、萆薢滲濕湯、龍膽瀉肝湯等加減。氣血虧虛證除手足部癥狀外多見(jiàn)乏力納差、形體消瘦、面色晄白等癥，治以益氣養(yǎng)血，健運(yùn)脾胃，以四君子湯、參苓白術(shù)散、八珍湯等化裁。營(yíng)熱陰傷證多見(jiàn)皮損處紅斑，灼熱疼痛，入夜尤甚，色素沉著，口唇焦干但不欲飲水，治以清營(yíng)涼血，散瘀解毒，以犀角地黃湯、清營(yíng)湯等加減。氣陰兩傷證突出表現(xiàn)手足部大量脫屑，乏力氣短，口干渴飲，治以養(yǎng)陰益氣，清熱解毒，方用生脈散、增液湯等。血虛夾風(fēng)證主要癥見(jiàn)皮膚干燥，脫屑，麻木，針刺感，治以養(yǎng)血潤(rùn)燥祛風(fēng)，以養(yǎng)血潤(rùn)膚飲、當(dāng)歸飲子等加減化裁。論治本病應(yīng)虛實(shí)兼顧，將上述治法靈活結(jié)合應(yīng)用。

3 西醫(yī)認(rèn)識(shí)

手足綜合征是細(xì)胞毒化療藥物和靶向藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)。根據(jù)相關(guān)的臨床研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，其發(fā)生的機(jī)制可能與環(huán)氧合酶介導(dǎo)的炎性反應(yīng)、肥大細(xì)胞的浸潤(rùn)，手足部胸苷磷酸化酶及尿苷磷酸化酶分布較多導(dǎo)致氟尿嘧啶的聚集，該處活動(dòng)較多、汗腺發(fā)達(dá)、較易發(fā)生破損等因素有關(guān)[1][4]。目前西醫(yī)常用維生素B6口服、塞來(lái)昔布口服、尿素霜外用等治療[1]。

4 驗(yàn)案舉隅

患者孫某某，女，50歲，2019年3月21日就診，患者4年前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)左乳腫塊，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院完善相關(guān)檢查后診斷為乳腺癌，行左乳癌改良根治術(shù)。病理診斷：左乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，病理學(xué)分期：pT2N0Mx。免疫組化：ER(-)、PR(+)、HER2(-)、Ki-67約占20%。術(shù)后行CAF輔助化療方案共8周期，化療結(jié)束后服用來(lái)曲唑內(nèi)分泌治療?；颊哂?016年11月于左側(cè)胸壁觸及一腫塊，于該院行切檢示浸潤(rùn)性癌，并行局部胸壁腫物切除術(shù)及原手術(shù)切口擴(kuò)大切除術(shù)，免疫組化：ER(-)、PR(-)、HER2(++)、Ki-67約占15%。術(shù)后行FEC方案化療共6周期，查頭、胸、腹、盆CT示左側(cè)乳腺癌術(shù)后，未見(jiàn)其他明顯異常。后繼予來(lái)曲唑治療。患者于2018年8月復(fù)查彩超提示左胸壁原切口處小結(jié)節(jié)，查CA153：300U/mL，考慮復(fù)發(fā)，遂予卡培他濱單藥3周期，1.5g/次，2次/d?；颊叻幤陂g迅速出現(xiàn)手足皮膚紅腫、水皰、潰瘍、皸裂、嚴(yán)重疼痛。遂就診于我院門診，現(xiàn)癥：手足處皮膚色素沉著、腫脹、水皰、潰瘍、皸裂、麻木疼痛，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，不能站立，周身乏力，納差，大便干，2～3天/次，小便可，寐差，脈沉弦無(wú)力，舌淡暗。中醫(yī)診斷：藥毒。辨證：氣血虧虛、濕熱瘀毒證。治以養(yǎng)血活血益氣、緩攻邪毒。囑停用卡培他濱。予中藥湯劑內(nèi)服，方用桃紅四物湯加味，處方如下：生地20g，白芍20g，當(dāng)歸15g，川芎6g，桃仁10g，紅花10g，黃芪20g，黨參15g，茯苓20g，白術(shù)20g，赤芍10g，丹皮10g，紫草10g，桑枝10g，枳殼30g，檳榔15g，木香10g，砂仁10g，全蝎6g，炙甘草10g。共7劑，水煎服，日1劑，早晚分服。中藥洗劑外用，處方如下：生地20g，白芍20g，當(dāng)歸20g，川芎10g，桃仁10g，紅花10g，赤芍15g，丹皮10g，紫草10g，苦參12g，白鮮皮12g，黃柏10g，地膚子12g。共7劑，水煎外用，放至40℃后浸泡手足。

2診：2019年3月28日，患者手足麻木疼痛較前明顯減輕，水皰、破潰較前愈合，腫脹較前略緩解，乏力較前好轉(zhuǎn)，納可，二便可，寐可，舌脈如前。內(nèi)服方去砂仁、檳榔，加姜黃10g、防風(fēng)10g，黃芪、黨參分別增至30g、20g。共7劑，煎服法同上。外用劑守前方不變。

3診：2019年4月4日，患者手足麻木疼痛及腫脹大減，破潰及皸裂處明顯愈合，手指可彎曲，可站立及行走，乏力減，納可，二便可，寐可，舌脈同前。內(nèi)服方全蝎減量至3g。共14劑，日1劑，2次/天。繼予外用劑14劑，每日1劑浸洗手足。囑變化隨診。

本案復(fù)發(fā)性乳腺癌患者服用卡培他濱后導(dǎo)致手足綜合征，患者術(shù)后化療后，脾胃氣血俱虛，初診時(shí)手足癥狀及納差乏力等癥明顯。導(dǎo)師臨證用藥機(jī)圓法活，取桃紅四物湯加味，以養(yǎng)血益氣、化瘀行氣為基本大法，加用黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓益氣扶正、健脾助運(yùn)，易熟地為生地，增強(qiáng)滋陰清熱涼血之效，配伍赤芍、紫草、丹皮、桑枝增強(qiáng)涼血活血、祛濕通絡(luò)之功，木香、砂仁理氣健脾燥濕，枳殼、檳榔寬腸導(dǎo)滯，全蝎緩攻癌毒。外洗方予桃紅四物湯加紫草、赤芍、丹皮養(yǎng)血行氣、活血通絡(luò)，苦參、白鮮皮、黃柏、地膚子清熱解毒、祛風(fēng)除濕。

2診時(shí)患者上述癥狀較前緩解，調(diào)整攻邪藥量，前方去砂仁、檳榔，加姜黃、防風(fēng)活血祛風(fēng)通絡(luò)，增加黃芪、黨參用量以增強(qiáng)扶正功效。

3診患者癥狀大減，減少全蝎用量。

5 體會(huì)

手足綜合征是卡培他濱的常見(jiàn)不良反應(yīng)之一，發(fā)生率約50%～60%，嚴(yán)重者不僅影響生活質(zhì)量，停藥或減量后會(huì)干擾后續(xù)的治療計(jì)劃[1]?；颊呖诜ㄅ嗨麨I后，出現(xiàn)手足部麻木疼痛、破潰水皰，根據(jù)臨床表現(xiàn)，中醫(yī)可歸于藥毒論治?；颊咄瑫r(shí)兼見(jiàn)周身乏力、納差等癥，結(jié)合舌脈，為本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛體現(xiàn)在脾胃氣血虧虛，運(yùn)化失職，標(biāo)實(shí)表現(xiàn)為氣血瘀滯、濕熱毒互結(jié)。臨證以桃紅四物湯加味，內(nèi)外合治，均以養(yǎng)血活血為基本治法，內(nèi)治偏重益氣扶正，外治側(cè)重清熱祛濕解毒，則臟腑氣血生化得源，經(jīng)絡(luò)氣血運(yùn)行通暢、達(dá)于四末，病證自除。