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    中藥治療糖尿病腎病研究進(jìn)展

    2020-12-27 11:46:24武小晗萬志杰劉荊王冉李蒙蒙李曉天
    關(guān)鍵詞:黃芩氧化應(yīng)激腎臟

    武小晗,萬志杰,劉荊,王冉,李蒙蒙,李曉天

    (鄭州大學(xué) 藥學(xué)院,河南 鄭州)

    0 引言

    糖尿病腎?。―N)是糖尿病患者最常見和嚴(yán)重的全身微血管病性合并癥之一,也是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因[1]。隨著糖尿病患者數(shù)量的快速增加,糖尿病腎病已成為一種日漸嚴(yán)重的全球威脅[2]。中藥最大的優(yōu)勢和特色是副作用小、能通過多目標(biāo)、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)治療糖尿病,延緩糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展,近幾年針對DN治療國內(nèi)外對單味中藥和中藥單體都進(jìn)行了大量的探索和研究[3],研究發(fā)現(xiàn),許多中藥對DN都有良好的治療效果[4]。本文總結(jié)了近十幾年來中藥治療糖尿病腎病的研究進(jìn)展,并進(jìn)行簡要概述。

    1 單味中藥

    1.1 決明子

    李龍等[5]研究表明決明子對DN治療的作用是非常顯著的,該作用體現(xiàn)在決明子可降低血脂,減少尿蛋白排泄,減少細(xì)胞外基質(zhì)堆積和系膜細(xì)胞增生,明顯減輕腎小球肥大,其保護(hù)腎臟的機(jī)制可能是抑制腎組織中血管核轉(zhuǎn)錄因子kappaB(NF-kB)的活化。Kim等[6]研究提示決明子中能抑制AGEs,也可抑制高糖培養(yǎng)的腎小球系膜細(xì)胞中的轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β1)和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白表達(dá)。Wang等[7]發(fā)現(xiàn)決明子能調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂,改善腎功能,減輕炎癥反應(yīng)和減少氧化應(yīng)激。

    1.2 五味子

    五味子乙素是從五味子中提取得到的木質(zhì)素類化合物,熊剛等[8]報(bào)道了五味子乙素可以使腎臟HMGB1及TLR4的蛋白表達(dá)下降,抑制炎性信號轉(zhuǎn)導(dǎo),緩解炎性損傷。楊江輝等[9]實(shí)驗(yàn)研究顯示五味子提取物對DN大鼠腎臟具有多方面的保護(hù)作用,在用五味子提取物治療后,大鼠的血脂顯著降低,腎功能及腎臟組織病變得到顯著改善,且能抑制腎臟組織的氧化應(yīng)激,降低TIMP-2的蛋白表達(dá)水平,提示五味子提取物能通過誘導(dǎo)ECM降解、增強(qiáng)MMP-2活性來改善糖尿病大鼠腎臟功能。皮子鳳等[10]研究發(fā)現(xiàn)五味子能增加糖尿病腎病大鼠的尿肌酐水平,減少尿蛋白排泄,表明五味子對糖尿病腎病具有保護(hù)作用。

    1.3 洋甘菊

    Prasanna等[11]在研究中觀察到洋甘菊提取物具有抗氧化活性和抗高血脂癥活性,在糖尿病腎細(xì)胞中的抗細(xì)胞凋亡作用,并能改善糖尿病大鼠血尿素,血清肌酐水平,表明洋甘菊提取物在糖尿病引起的腎損傷中起保護(hù)作用。

    1.4 黃連

    王元雪等[12]發(fā)現(xiàn)黃連可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂、降低糖化血紅蛋白,改善胰島素抵抗,在降低血壓和控制蛋白尿方面具有顯著效果。郭楊志等[13]研究總結(jié)在給予黃連后,可降低血糖,并通過降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的濃度,改善腎小球病理變化,緩解腎小球纖維化。研究還發(fā)現(xiàn)黃連通過過氧化物酶體增殖劑激活受體γ(PPARγ)抑制NF-κB表達(dá),減輕糖尿病腎病炎癥損傷,而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[14]。Ma等[15]報(bào)道,黃連素是黃連活性成分之一,黃連素能通過降低大鼠TGF-β1水平以及纖維蛋白的表達(dá),糾正糖尿病腎臟中MMP2的降低,減少細(xì)胞外基質(zhì)的積累,抑制腎臟纖維化,調(diào)節(jié)G蛋白腺苷酸信號通路來減輕糖尿病大鼠中的腎臟損害。Cai等[16]總結(jié)了黃連可通過抑制IncCLYBL-AS2,抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和纖維化,改善糖尿病腎病的進(jìn)展。

    1.5 丹參

    丹酚酸是丹參的主要活性成分之一。研究表明[17],糖尿病腎病患者經(jīng)丹酚酸治療后,可降低TGF-β1水平,使單細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)表達(dá)水平明顯下降,抑制Act-A蛋白和EPK1/2蛋白的表達(dá),延緩腎臟纖維化,從而改善腎臟病變。丹參酮ⅡA作為丹參的有效成份,被證實(shí)其能抑制PTP1B的活性,通過激活Nrf2,抑制氧化應(yīng)激引起的腎損傷。Xu等[18]研究發(fā)現(xiàn)丹參注射液可抑制活性氧(ROS)產(chǎn)生,通過抑制IκB/NF-κB信號傳導(dǎo),減少促炎細(xì)胞因子的表達(dá),抑制炎癥反應(yīng),從而改善DN大鼠腎臟結(jié)構(gòu),并通過抑制TGF-β和p-Smad2/3表達(dá)減輕纖維化進(jìn)程。Xiang等[19]證實(shí)了丹參提取物可使血清,尿液,腎組織中的代謝物改變顯著,調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂,改善腎損傷,還可通過下調(diào)Wnt/β-catenin信號通路活性和TGF-β的表達(dá)保護(hù)腎臟。有研究發(fā)現(xiàn)[20],丹參脂溶性提取物丹參乙酸乙酯(EASM)能改善鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的DN小鼠血脂代謝異常,減少尿蛋白排泄,改善腎小球多糖積累。

    1.6 黃芩

    黃芩苷是從黃芩中提取的一種黃酮類化合物。尹青橋等[21]發(fā)現(xiàn)黃芩苷能減少蛋白尿的形成,減輕腎小管擴(kuò)張變形,增強(qiáng)Nrf2的表達(dá)水平,提高ARE的活性,抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡。孫潔等[22]通過實(shí)驗(yàn)用黃芩苷對DN大鼠在干預(yù)后,腎臟組織中survivin蛋白表達(dá)增加而抑制了糖尿病腎臟細(xì)胞的凋亡,發(fā)揮了腎臟保護(hù)作用。趙碧玲等[23]提出黃芩苷能抑制蛋白激酶C(PKC)表達(dá),改善腎臟結(jié)構(gòu),緩解DN大鼠腎臟損傷。林銳珊等[24]通過體外試驗(yàn)得出黃芩苷能促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞株HBZY-1的凋亡。黃芩素也是黃芩主要有效成分之一,何日明等[25]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),黃芩素可抑制p38MAPK信號通路,減少NF-κB的表達(dá),減輕腎臟炎癥。

    2 中藥單體

    2.1 熊果酸

    董帥等[26]報(bào)道了熊果酸通過改善糖尿病大鼠尿蛋白排泄和腎組織病理,抑制糖尿病大鼠血管核轉(zhuǎn)錄因子kappaB(NF-κB)表達(dá),抑制炎癥的發(fā)生從而達(dá)到腎臟保護(hù)作用。陳雪品等[27]在研究中發(fā)現(xiàn)熊果酸在降糖的同時(shí),改善腎小管間質(zhì)纖維化及炎癥反應(yīng)發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。尹江寧等[28]指出熊果酸使血糖顯著下降,降低尿蛋白,改善炎癥因子的腎臟組織炎性損傷和病變,其機(jī)制可能與上調(diào)裂孔膜蛋白CD2AP和podocin蛋白表達(dá)有關(guān)。齊敏友等[29]發(fā)現(xiàn)了用四氧嘧啶建立的糖尿病腎病小鼠在熊果酸干預(yù)后能看到血糖明顯降低,減弱小鼠腎組織氧化應(yīng)激水平,減少TNF-α、白細(xì)胞介素-6(IL-6)炎性因子生成和炎性細(xì)胞浸潤,減輕糖尿病腎病的炎性損傷,改善腎功能。Xu等[30]在研究中發(fā)現(xiàn)熊果酸可以改善腎臟的病理結(jié)構(gòu),通過增加抗氧化酶的活性來升高抗氧化能力,并減輕腎臟的氧化損傷。Chen等[31]總結(jié)了鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病腎病大鼠的腎臟保護(hù)作用是通過激活NF-κB,抑制P-選擇素的表達(dá)以及改善腎臟組織損傷來實(shí)現(xiàn)的。

    2.2 毛蕊花糖苷

    鄭帥等[32]研究發(fā)現(xiàn)在毛蕊花糖苷的治療中,它能通過激活SHP-1信號通路及干預(yù)calcineurin/NFAT來調(diào)節(jié)腎臟的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),下調(diào)TGF-1/Smad信號通路改善腎纖維化程度,并且能夠通過增加腎小球?yàn)V過率,降低尿蛋白含量,保護(hù)腎功能,延緩DN患者腎功能惡化。

    2.3 人參皂苷

    張學(xué)凱等[33]發(fā)現(xiàn)在DN大鼠干預(yù)人參皂苷后,能降低腎臟MCP-1mRNA和蛋白的表達(dá),減輕腎臟病理學(xué),延緩糖尿病腎病的發(fā)生。李莎等[34]通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究顯示在給予DN大鼠人參皂苷后,DN大鼠可以降低血清血尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、血清胱抑素(CysC),視黃醇結(jié)合蛋白(RBP),增加腎組織Bcl-2蛋白表達(dá)水平,下調(diào)Bax和Caspase-3mRNA蛋白表達(dá),通過減輕氧化應(yīng)激水平,減輕炎癥反應(yīng)及減少細(xì)胞凋亡損傷等方面緩解DN。Song等[35]研究表明人參皂苷難通過下調(diào)NADHP氧化酶的表達(dá)并進(jìn)而抑制由活性氧(ROS)介導(dǎo)的NLRP3炎性小體的激活,減少Nox1和Nox4的過度表達(dá),及對p38MAPK和NF-kB信號通路的抑制作用對DN具有保護(hù)作用。

    2.4 牛磺酸

    Winiarska等[36]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)用?;撬釋λ难踵奏ね弥委熀?,血清尿素,肌酐濃度,尿蛋白尿均減少,且能通過恢復(fù)谷胱甘肽體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和減弱糖尿病刺激的腎臟NADPH氧化酶的活性,對腎臟糖異生的抑制作用可能導(dǎo)致該化合物的降糖作用。徐陽陽等[37]指出牛磺酸能降血脂,促進(jìn)脂質(zhì)代謝,清除自由基,減輕腎臟氧化應(yīng)激,抑制腎小球基膜中基膜粘連蛋白的表達(dá),提示牛磺酸對糖尿病大鼠腎病具有一定預(yù)防作用。梁紀(jì)偉等[38]研究表明?;撬峥墒固悄虿〈笫笱窍陆?,改善脂質(zhì)代謝紊亂,清楚氧自由基,抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,緩解腎臟內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。郭鵬等[39]發(fā)現(xiàn)?;撬崮芸寡趸瘬p傷和調(diào)節(jié)自由基代謝紊亂,還能降低腎皮質(zhì)NO水平,使內(nèi)皮細(xì)胞免受損害。

    2.5 黃芪甲苷

    馬可可等[40]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷能通過抑制PI3K/Akt信號通路,激活FoxO1活性,使腎組織細(xì)胞自噬活性增強(qiáng),進(jìn)而緩解糖尿病腎病進(jìn)程。王琳琳等[41]通過體外實(shí)驗(yàn)得出黃芪甲苷能使腎小球系膜細(xì)胞ROS表達(dá)水平下降,抑制Akt/NF-κB信號通路,來減輕腎氧化應(yīng)激損傷。冉來虎等[42]指出黃芪甲苷能減少尿蛋白,降低血糖,增強(qiáng)血清脂聯(lián)素水平,改善低蛋白血癥。王雅寧等[43]采用黃芪甲苷對糖尿病KKAy小鼠治療后,能減弱TGF-β1、SMAD2/3及α-SMA表達(dá),緩解糖尿病小鼠的腎臟纖維化。宋志霞等[44]研究表明,黃芪甲苷能減輕腎小球肥大和系膜基質(zhì)增生,緩解糖尿病腎病大鼠的足細(xì)胞損傷,其機(jī)制可能是通過上調(diào)足細(xì)胞裂孔隔膜蛋白Nephrin和Podocin來實(shí)現(xiàn)的。

    2.6 白藜蘆醇

    李凌云等[45]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可降低血糖、血脂,減輕糖尿病大鼠腎臟巨噬細(xì)胞浸潤,減少TGF-β1的表達(dá)及Smad3的活化,改善腎組織的炎癥反應(yīng)和間質(zhì)纖維化。Xian等[46]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以下調(diào)RAGE、NOX4的表達(dá)水平,抑制腎臟炎癥反應(yīng),降低蛋白尿,來發(fā)揮腎功能的保護(hù)作用。Wang等[47]總結(jié)了白藜蘆醇通過上調(diào)SIRT1活性,減少乙?;疐OXO3a蛋白的表達(dá),減少ROS的產(chǎn)生,改善高血糖誘導(dǎo)的腎小管氧化應(yīng)激損傷。

    3 結(jié)語

    糖尿病腎病主要是因?yàn)樘悄虿〉牟∏殚L期控制不佳,體內(nèi)過高的血糖和血壓不斷傷害腎臟的血管,增加腎臟過濾血液負(fù)荷,久而久之便導(dǎo)致腎臟病變。除此之外還與脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等諸多因素密切相關(guān)。本文總結(jié)近年來中藥治療DN方面的研究,可以發(fā)現(xiàn)上述藥物能不同程度的改善糖尿病腎病糖代謝和脂質(zhì)代謝,抑制炎癥反應(yīng),減輕氧化應(yīng)激,減少ECM積聚,緩解腎臟纖維化程度,減少尿蛋白排泄,發(fā)揮腎臟保護(hù)作用,從而預(yù)防和延緩DN的發(fā)生發(fā)展。雖然中藥在治療DN中獲得了一定進(jìn)展,但仍存在一些不足,目前僅局限于中藥對疾病的療效的觀察,仍需對作用機(jī)制的進(jìn)一步深入研究。

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