中藥治療糖尿病腎病研究進(jìn)展

武小晗，萬志杰，劉荊，王冉，李蒙蒙，李曉天

（鄭州大學(xué) 藥學(xué)院，河南 鄭州）

0 引言

糖尿病腎?。―N）是糖尿病患者最常見和嚴(yán)重的全身微血管病性合并癥之一，也是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因[1]。隨著糖尿病患者數(shù)量的快速增加，糖尿病腎病已成為一種日漸嚴(yán)重的全球威脅[2]。中藥最大的優(yōu)勢和特色是副作用小、能通過多目標(biāo)、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)治療糖尿病，延緩糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展，近幾年針對DN治療國內(nèi)外對單味中藥和中藥單體都進(jìn)行了大量的探索和研究[3]，研究發(fā)現(xiàn)，許多中藥對DN都有良好的治療效果[4]。本文總結(jié)了近十幾年來中藥治療糖尿病腎病的研究進(jìn)展，并進(jìn)行簡要概述。

1 單味中藥

1.1 決明子

李龍等[5]研究表明決明子對DN治療的作用是非常顯著的，該作用體現(xiàn)在決明子可降低血脂，減少尿蛋白排泄，減少細(xì)胞外基質(zhì)堆積和系膜細(xì)胞增生，明顯減輕腎小球肥大，其保護(hù)腎臟的機(jī)制可能是抑制腎組織中血管核轉(zhuǎn)錄因子kappaB（NF-kB）的活化。Kim等[6]研究提示決明子中能抑制AGEs，也可抑制高糖培養(yǎng)的腎小球系膜細(xì)胞中的轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β1）和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白表達(dá)。Wang等[7]發(fā)現(xiàn)決明子能調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂，改善腎功能，減輕炎癥反應(yīng)和減少氧化應(yīng)激。

1.2 五味子

五味子乙素是從五味子中提取得到的木質(zhì)素類化合物，熊剛等[8]報(bào)道了五味子乙素可以使腎臟HMGB1及TLR4的蛋白表達(dá)下降，抑制炎性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，緩解炎性損傷。楊江輝等[9]實(shí)驗(yàn)研究顯示五味子提取物對DN大鼠腎臟具有多方面的保護(hù)作用，在用五味子提取物治療后，大鼠的血脂顯著降低，腎功能及腎臟組織病變得到顯著改善，且能抑制腎臟組織的氧化應(yīng)激，降低TIMP-2的蛋白表達(dá)水平，提示五味子提取物能通過誘導(dǎo)ECM降解、增強(qiáng)MMP-2活性來改善糖尿病大鼠腎臟功能。皮子鳳等[10]研究發(fā)現(xiàn)五味子能增加糖尿病腎病大鼠的尿肌酐水平，減少尿蛋白排泄，表明五味子對糖尿病腎病具有保護(hù)作用。

1.3 洋甘菊

Prasanna等[11]在研究中觀察到洋甘菊提取物具有抗氧化活性和抗高血脂癥活性，在糖尿病腎細(xì)胞中的抗細(xì)胞凋亡作用，并能改善糖尿病大鼠血尿素，血清肌酐水平，表明洋甘菊提取物在糖尿病引起的腎損傷中起保護(hù)作用。

1.4 黃連

王元雪等[12]發(fā)現(xiàn)黃連可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂、降低糖化血紅蛋白，改善胰島素抵抗，在降低血壓和控制蛋白尿方面具有顯著效果。郭楊志等[13]研究總結(jié)在給予黃連后，可降低血糖，并通過降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的濃度，改善腎小球病理變化，緩解腎小球纖維化。研究還發(fā)現(xiàn)黃連通過過氧化物酶體增殖劑激活受體γ（PPARγ）抑制NF-κB表達(dá)，減輕糖尿病腎病炎癥損傷，而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[14]。Ma等[15]報(bào)道，黃連素是黃連活性成分之一，黃連素能通過降低大鼠TGF-β1水平以及纖維蛋白的表達(dá)，糾正糖尿病腎臟中MMP2的降低，減少細(xì)胞外基質(zhì)的積累，抑制腎臟纖維化，調(diào)節(jié)G蛋白腺苷酸信號通路來減輕糖尿病大鼠中的腎臟損害。Cai等[16]總結(jié)了黃連可通過抑制IncCLYBL-AS2，抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和纖維化，改善糖尿病腎病的進(jìn)展。

1.5 丹參

丹酚酸是丹參的主要活性成分之一。研究表明[17]，糖尿病腎病患者經(jīng)丹酚酸治療后，可降低TGF-β1水平，使單細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）表達(dá)水平明顯下降，抑制Act-A蛋白和EPK1/2蛋白的表達(dá)，延緩腎臟纖維化，從而改善腎臟病變。丹參酮ⅡA作為丹參的有效成份，被證實(shí)其能抑制PTP1B的活性，通過激活Nrf2，抑制氧化應(yīng)激引起的腎損傷。Xu等[18]研究發(fā)現(xiàn)丹參注射液可抑制活性氧（ROS）產(chǎn)生，通過抑制IκB/NF-κB信號傳導(dǎo)，減少促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，從而改善DN大鼠腎臟結(jié)構(gòu)，并通過抑制TGF-β和p-Smad2/3表達(dá)減輕纖維化進(jìn)程。Xiang等[19]證實(shí)了丹參提取物可使血清，尿液，腎組織中的代謝物改變顯著，調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂，改善腎損傷，還可通過下調(diào)Wnt/β-catenin信號通路活性和TGF-β的表達(dá)保護(hù)腎臟。有研究發(fā)現(xiàn)[20]，丹參脂溶性提取物丹參乙酸乙酯（EASM）能改善鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的DN小鼠血脂代謝異常，減少尿蛋白排泄，改善腎小球多糖積累。

1.6 黃芩

黃芩苷是從黃芩中提取的一種黃酮類化合物。尹青橋等[21]發(fā)現(xiàn)黃芩苷能減少蛋白尿的形成，減輕腎小管擴(kuò)張變形，增強(qiáng)Nrf2的表達(dá)水平，提高ARE的活性，抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡。孫潔等[22]通過實(shí)驗(yàn)用黃芩苷對DN大鼠在干預(yù)后，腎臟組織中survivin蛋白表達(dá)增加而抑制了糖尿病腎臟細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮了腎臟保護(hù)作用。趙碧玲等[23]提出黃芩苷能抑制蛋白激酶C（PKC）表達(dá)，改善腎臟結(jié)構(gòu)，緩解DN大鼠腎臟損傷。林銳珊等[24]通過體外試驗(yàn)得出黃芩苷能促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞株HBZY-1的凋亡。黃芩素也是黃芩主要有效成分之一，何日明等[25]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素可抑制p38MAPK信號通路，減少NF-κB的表達(dá)，減輕腎臟炎癥。

2 中藥單體

2.1 熊果酸

董帥等[26]報(bào)道了熊果酸通過改善糖尿病大鼠尿蛋白排泄和腎組織病理，抑制糖尿病大鼠血管核轉(zhuǎn)錄因子kappaB（NF-κB）表達(dá)，抑制炎癥的發(fā)生從而達(dá)到腎臟保護(hù)作用。陳雪品等[27]在研究中發(fā)現(xiàn)熊果酸在降糖的同時(shí)，改善腎小管間質(zhì)纖維化及炎癥反應(yīng)發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。尹江寧等[28]指出熊果酸使血糖顯著下降，降低尿蛋白，改善炎癥因子的腎臟組織炎性損傷和病變，其機(jī)制可能與上調(diào)裂孔膜蛋白CD2AP和podocin蛋白表達(dá)有關(guān)。齊敏友等[29]發(fā)現(xiàn)了用四氧嘧啶建立的糖尿病腎病小鼠在熊果酸干預(yù)后能看到血糖明顯降低，減弱小鼠腎組織氧化應(yīng)激水平，減少TNF-α、白細(xì)胞介素-6（IL-6）炎性因子生成和炎性細(xì)胞浸潤，減輕糖尿病腎病的炎性損傷，改善腎功能。Xu等[30]在研究中發(fā)現(xiàn)熊果酸可以改善腎臟的病理結(jié)構(gòu)，通過增加抗氧化酶的活性來升高抗氧化能力，并減輕腎臟的氧化損傷。Chen等[31]總結(jié)了鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病腎病大鼠的腎臟保護(hù)作用是通過激活NF-κB，抑制P-選擇素的表達(dá)以及改善腎臟組織損傷來實(shí)現(xiàn)的。

2.2 毛蕊花糖苷

鄭帥等[32]研究發(fā)現(xiàn)在毛蕊花糖苷的治療中，它能通過激活SHP-1信號通路及干預(yù)calcineurin/NFAT來調(diào)節(jié)腎臟的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，下調(diào)TGF-1/Smad信號通路改善腎纖維化程度，并且能夠通過增加腎小球?yàn)V過率，降低尿蛋白含量，保護(hù)腎功能，延緩DN患者腎功能惡化。

2.3 人參皂苷

張學(xué)凱等[33]發(fā)現(xiàn)在DN大鼠干預(yù)人參皂苷后，能降低腎臟MCP-1mRNA和蛋白的表達(dá)，減輕腎臟病理學(xué)，延緩糖尿病腎病的發(fā)生。李莎等[34]通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究顯示在給予DN大鼠人參皂苷后，DN大鼠可以降低血清血尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、血清胱抑素（CysC），視黃醇結(jié)合蛋白（RBP），增加腎組織Bcl-2蛋白表達(dá)水平，下調(diào)Bax和Caspase-3mRNA蛋白表達(dá)，通過減輕氧化應(yīng)激水平，減輕炎癥反應(yīng)及減少細(xì)胞凋亡損傷等方面緩解DN。Song等[35]研究表明人參皂苷難通過下調(diào)NADHP氧化酶的表達(dá)并進(jìn)而抑制由活性氧（ROS）介導(dǎo)的NLRP3炎性小體的激活，減少Nox1和Nox4的過度表達(dá)，及對p38MAPK和NF-kB信號通路的抑制作用對DN具有保護(hù)作用。

2.4 牛磺酸

Winiarska等[36]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)用?；撬釋λ难踵奏ね弥委熀?，血清尿素，肌酐濃度，尿蛋白尿均減少，且能通過恢復(fù)谷胱甘肽體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和減弱糖尿病刺激的腎臟NADPH氧化酶的活性，對腎臟糖異生的抑制作用可能導(dǎo)致該化合物的降糖作用。徐陽陽等[37]指出牛磺酸能降血脂，促進(jìn)脂質(zhì)代謝，清除自由基，減輕腎臟氧化應(yīng)激，抑制腎小球基膜中基膜粘連蛋白的表達(dá)，提示牛磺酸對糖尿病大鼠腎病具有一定預(yù)防作用。梁紀(jì)偉等[38]研究表明?；撬峥墒固悄虿〈笫笱窍陆?，改善脂質(zhì)代謝紊亂，清楚氧自由基，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，緩解腎臟內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。郭鵬等[39]發(fā)現(xiàn)?；撬崮芸寡趸瘬p傷和調(diào)節(jié)自由基代謝紊亂，還能降低腎皮質(zhì)NO水平，使內(nèi)皮細(xì)胞免受損害。

2.5 黃芪甲苷

馬可可等[40]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷能通過抑制PI3K/Akt信號通路，激活FoxO1活性，使腎組織細(xì)胞自噬活性增強(qiáng)，進(jìn)而緩解糖尿病腎病進(jìn)程。王琳琳等[41]通過體外實(shí)驗(yàn)得出黃芪甲苷能使腎小球系膜細(xì)胞ROS表達(dá)水平下降，抑制Akt/NF-κB信號通路，來減輕腎氧化應(yīng)激損傷。冉來虎等[42]指出黃芪甲苷能減少尿蛋白，降低血糖，增強(qiáng)血清脂聯(lián)素水平，改善低蛋白血癥。王雅寧等[43]采用黃芪甲苷對糖尿病KKAy小鼠治療后，能減弱TGF-β1、SMAD2/3及α-SMA表達(dá)，緩解糖尿病小鼠的腎臟纖維化。宋志霞等[44]研究表明，黃芪甲苷能減輕腎小球肥大和系膜基質(zhì)增生，緩解糖尿病腎病大鼠的足細(xì)胞損傷，其機(jī)制可能是通過上調(diào)足細(xì)胞裂孔隔膜蛋白Nephrin和Podocin來實(shí)現(xiàn)的。

2.6 白藜蘆醇

李凌云等[45]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可降低血糖、血脂，減輕糖尿病大鼠腎臟巨噬細(xì)胞浸潤，減少TGF-β1的表達(dá)及Smad3的活化，改善腎組織的炎癥反應(yīng)和間質(zhì)纖維化。Xian等[46]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以下調(diào)RAGE、NOX4的表達(dá)水平，抑制腎臟炎癥反應(yīng)，降低蛋白尿，來發(fā)揮腎功能的保護(hù)作用。Wang等[47]總結(jié)了白藜蘆醇通過上調(diào)SIRT1活性，減少乙?；疐OXO3a蛋白的表達(dá)，減少ROS的產(chǎn)生，改善高血糖誘導(dǎo)的腎小管氧化應(yīng)激損傷。

3 結(jié)語

糖尿病腎病主要是因?yàn)樘悄虿〉牟∏殚L期控制不佳，體內(nèi)過高的血糖和血壓不斷傷害腎臟的血管，增加腎臟過濾血液負(fù)荷，久而久之便導(dǎo)致腎臟病變。除此之外還與脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等諸多因素密切相關(guān)。本文總結(jié)近年來中藥治療DN方面的研究，可以發(fā)現(xiàn)上述藥物能不同程度的改善糖尿病腎病糖代謝和脂質(zhì)代謝，抑制炎癥反應(yīng)，減輕氧化應(yīng)激，減少ECM積聚，緩解腎臟纖維化程度，減少尿蛋白排泄，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，從而預(yù)防和延緩DN的發(fā)生發(fā)展。雖然中藥在治療DN中獲得了一定進(jìn)展，但仍存在一些不足，目前僅局限于中藥對疾病的療效的觀察，仍需對作用機(jī)制的進(jìn)一步深入研究。