同型半胱氨酸與動脈粥樣硬化及腦梗死關系的研究進展

杜培培，郭愛紅，加艷，王萌，賀慧芬，閆歡，吳曼玲，王丙聚*

(1.延安大學咸陽醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 咸陽；2.延安大學醫(yī)學院，陜西 延安)

0 引言

我國第六次人口普查結(jié)果顯示，腦卒中在40 歲及其以上人群中標準化患病率達2.19%，約1242 萬人[1]。腦血管疾病對國民健康水平及社會經(jīng)濟發(fā)展造成巨大的影響，基于龐大的腦卒中患病人群，目前我國腦卒中防治面臨巨大的挑戰(zhàn)。因此探討急性腦梗死的發(fā)生發(fā)展機制及影響因素，對于疾病的預防、診斷及治療有重要意義。腦梗死最重要的病理基礎是動脈粥樣硬化，近年來，同型半胱氨酸與動脈粥樣硬化、腦梗死的關系是研究的熱點，現(xiàn)就國內(nèi)外進展給予綜述。

1 Hcy 概述

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)又稱高半胱氨酸，其本質(zhì)是一種含巰基的非蛋白質(zhì)氨基酸，主要在腺苷蛋氨酸的代謝過程中產(chǎn)生。臨床中所指的Hcy 通常為血漿總Hcy，主要包括游離型Hcy、Hcy-半胱氨酸、雙硫Hcy 這三種形式。正常成人空腹血漿Hcy 為5-10μmol/L，2006 年美國《腦卒中防治指南》指出各種原因?qū)е碌目崭寡獫{Hcy ≥10μmol/L稱為高Hcy 血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)[2]。高Hcy 血癥有兩種類型：一種與發(fā)病機制相關，一種與遺傳代謝相關，臨床中前者更為多見。

甲硫氨酸是人體的必須氨基酸之一，通常從食物中獲取，進入體內(nèi)的甲硫氨酸在ATP 和甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶作用下，經(jīng)過脫甲基、水解等反應形成腺苷和Hcy。Hcy 在人體內(nèi)主有再甲基化和轉(zhuǎn)硫作用兩種代謝途徑。再甲基化是指Hcy 在5-甲基四氫葉酸、甲硫氨酸合成酶、甜菜堿-Hcy 甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下生成甲硫氨酸，進入甲硫氨酸循環(huán)。轉(zhuǎn)硫作用是指Hcy 在胱硫醚β 合成酶、絲氨酸等參與下生成半胱氨酸[3]。影響血漿Hcy 水平的因素可能有：(1)遺傳因素，Hcy 代謝途徑的關鍵酶如甲硫氨酸合成酶、亞甲基四氫葉酸還原酶等編碼基因發(fā)生突變，導致酶合成量異常[4]；(2)性別因素，男性高于女性，且女絕經(jīng)是血漿Hcy 升高的因素之一；(3)年齡因素，年齡越高，血漿Hcy 水平越高；(4)生活習慣，吸煙、酗酒、攝入綠色蔬菜不足或含甲硫氨酸的蛋白過量等均可導致血漿Hcy升高；(5)疾病因素，腎功不全、腫瘤等影響Hcy 代謝致其在血漿中升高；(6)藥物因素，維生素B6、甲鈷胺、葉酸、異煙肼、苯妥英鈉等均會干擾Hcy 代謝。

Hcy 可參與體內(nèi)氧化應激、細胞凋亡、炎癥反應、蛋白質(zhì)構型等多種生物轉(zhuǎn)化過程，對正常生命活動的維持具有重要意義。Hcy 的代謝產(chǎn)物是Hcy 硫內(nèi)酯(homocysteine thiolactone，HTL)，其半衰期僅5 分鐘，經(jīng)腎臟代謝，隨尿液排除，故尿液中Hcy 硫內(nèi)酯較血液中含量高[5]。Hcy 或Hcy 硫內(nèi)酯參與蛋白質(zhì)的修飾過程，稱為蛋白質(zhì)Hcy 化。這個反應有2 種類型：第一種類型即Hcy 硫內(nèi)酯與蛋白質(zhì)游離氨基發(fā)生脫水縮合反應，稱為蛋白質(zhì)的N-Hcy 化；第二種類型即游離形式的Hcy 介導對蛋白質(zhì)硫羥基的氧化，稱為蛋白質(zhì)S-Hcy 化[6-7]。近期相關研究顯示，N-Hcy 化修飾參與多種病理生理過程。Bharathselvi 等人研究顯示，N-Hcy 化可以使視網(wǎng)膜組織中的多種物質(zhì)暴露巰基，進而造成組織的氧化損傷[8]。Sharma 等人研究顯示，N-Hcy 化參與蛋白質(zhì)聚集或淀粉樣蛋白形成過程[9]。Szlauer 等人認為，蛋白質(zhì)N-Hcy 化水平增高與靜脈血栓栓塞復發(fā)具有一定的相關性[10]。據(jù)相關研究顯示，Hcy 或Hcy 硫內(nèi)酯可誘導細胞凋亡，其可能的機制為，細胞色素c(Cyt c)被Hcy 化后構象改變，或是細胞色素C的過氧化物酶功能被激活，從而加速細胞裂解[11]。近年來相關研究顯示，Hcy 對免疫細胞有一定的影響，主要表現(xiàn)在可上調(diào)單核細胞趨化因子及其受體的表達，可促進單核細胞與內(nèi)皮細胞的黏附，可促進泡沫細胞的形成，可影響T、B 淋巴細胞的水平。Hcy 參與體內(nèi)多種生物學過程，這是其致病的基礎，但其分子學機制尚需進一步探討。

2 Hcy 與動脈粥樣硬化

1969 年，Kiler McCully 教授通過臨床和基礎研究首次提出，高Hcy 血癥與動脈粥樣硬化具有相關性[12]。此后，高Hcy血癥與動脈粥樣硬化一直是臨床與基礎研究的熱點，但目前仍無明確結(jié)論。

大多數(shù)研究認為，高Hcy 血癥促進動脈粥樣硬化的形成。李燕等人以兔作為動物模型，研究高Hcy 血癥的致病機制，發(fā)現(xiàn)高Hcy 血癥可促進超氧化物歧化酶及過氧化氫的產(chǎn)生，參與細胞的氧化損傷，影響平滑肌細胞的增殖，從而參與動脈粥樣硬化的進程[13]。Dong 等人研究指出，高Hcy 血癥可影響血管內(nèi)皮細胞內(nèi)化學物質(zhì)的動態(tài)平衡，導致內(nèi)皮細胞直接或間接損傷[14]。Luo 及Lee 等人的研究指出，高Hcy 能夠通過參與細胞內(nèi)外的信號轉(zhuǎn)導通路，影響平滑肌細胞及細胞內(nèi)外基質(zhì)的代謝，可加速動脈粥樣硬化進程[15-16]。泡沫細胞是動脈粥樣硬化形成過程中的重要環(huán)節(jié)，可分泌細胞因子、補體分子、蛋白酶等加速平滑肌細胞損傷，而高Hcy 血癥可參與氧化反應，加速泡沫細胞的形成[17]。近年來，免疫反應也可參與動脈粥樣硬化，其機制可能為T、B 淋巴細胞、巨噬細胞參與血管內(nèi)外的炎癥反應造成。而高Hcy 血癥可通過對T、B 淋巴的細胞影響，進而參與免疫反應。Deng 等人研究顯示，以小鼠為動物實驗模型，Hcy 可促進小鼠脾臟B 淋巴細胞的增殖反應[18]。基礎實驗探討Hcy 與動脈粥樣硬化的關系及發(fā)生機制，為臨床的預防、診斷、治療提供新的理論依據(jù)，為新藥的研發(fā)提供新思路。

近年來，Hcy 血癥與動脈粥樣硬化的關系在臨床研究中也備受關注。DIETRICH 等人發(fā)現(xiàn)，隨血漿Hcy 水平增高，頸動脈斑塊的發(fā)生率增加，進一步進行危險因素分析得出高Hcy 血癥是頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素的結(jié)論[19]。Alsulaimani 等人認為，隨著血清Hcy 水平的變化，頸動脈斑塊的面積及穩(wěn)定性也發(fā)生變化[20]。Boushey 等人的研究顯示，血漿Hcy 濃度增加5μmol/L，人群中動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)病風險可增加1.6-1.8 倍[21]?？子碌热藢?00 例腦梗死患者進行臨床觀察，其結(jié)果顯示，頸動脈無斑塊組患者的血清Hcy 顯著低于單發(fā)斑塊組與多發(fā)斑塊組，而單發(fā)斑塊組又顯著低于多發(fā)斑塊組，進行數(shù)據(jù)處理后得出隨血漿Hcy 水平增加，頸動脈粥樣硬化程度越嚴重[22]。郭東豪等人對99 名65 歲以上住院患者進行觀察，依據(jù)血漿HCY 水平將其分為對照組(HCY＜15μmol/L)和高HCY 組(HCY ≥15μmol/L)，平衡年齡、性別等混雜因素后，結(jié)果顯示血漿Hcy 水平與頸動脈斑塊數(shù)、斑塊厚度以及斑塊不穩(wěn)定性之間具有相關性，且呈正相關性[23]。于博文等人對126 例頸動脈狹窄并行頸動脈內(nèi)膜切除術的患者進行觀察，依據(jù)狹窄程度分為頸動脈狹窄組與頸動脈內(nèi)-中膜增厚組，分別測定其血清Hcy 水平，結(jié)果顯示頸動脈狹窄患者血清Hcy 水平升高，且與頸動脈內(nèi)-中膜厚度呈正相關[24]。大多數(shù)研究認為，高Hcy 血癥是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，但是也有報道兩者之間無相關性。LINNEBANK 等人的研究顯示，血漿Hcy 水平升高是動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)展過程中的伴隨癥狀之一，而其升高水平與動脈粥樣硬化及病變嚴重程度并無明顯相關性[25]。國內(nèi)趙文新，曾雙龍等人研究顯示，頸動脈粥樣硬化、頸動脈狹窄水平與血漿Hcy 之間無明顯相關性[26-27]。Hcy 與動脈粥樣硬化的關系仍存在爭議，有待進一步探討。

3 Hcy 與腦梗死

Hcy 與動脈粥樣硬化密切相關，動脈粥樣硬化又與腦梗死密切相關，因此推斷Hcy 可能參與腦梗死的發(fā)生發(fā)展。其代謝水平是腦梗死的可控危險因素之一，所以具有對于預防腦梗死有重要的研究意義。Eikelboom 等人的研究顯示，血漿Hcy 水平與腦梗死TOAST 分型的類型不同，其相關性不同，主要表現(xiàn)在與大動脈粥樣硬化型相關性最強，小動脈閉塞型次之，而與心源型及其他原因型無明顯相關性[28]。Zhang 等人的一項前瞻性研究顯示，調(diào)整其他危險因素的影響后，隨訪4.5 年后發(fā)現(xiàn)，高Hcy 水平(≥16 μmol/L)患者腦卒中的復發(fā)率是正常水平的1.31 倍，死亡率則為1.47 倍[29]。Shi 等人的研究顯示，對腦梗死患者進行TOAST 分型，其中大動脈粥樣硬化型組患者的血漿Hcy 水平與死亡率具有相關性[30]。Li等人的研究共設立6 個中心，納入1823 個病例以及1832 個對照組，其結(jié)果顯示隨血漿Hcy 水平的升高，腦卒中的發(fā)病風險增加[31]?？子碌热藢?00 例腦梗死患者進行觀察，依據(jù)腦梗死不同時期將其分為急性發(fā)作組120 例(A 組)，恢復期80例(B 組)，并設置100 例體檢健康人群為病例對照組，分別測定其血清Hcy 水平，結(jié)果顯示：A 組＞B 組＞健康對照組，且A 組患者的Hcy 水平在入院后1d、3d、7d、14d、21d、30d 呈逐漸下降趨勢，該研究指出，血漿Hcy 與腦梗死的發(fā)生、發(fā)展密切相關，且其水平的變化，可評價腦梗死急性期的臨床治療效果[22]。武曉玲等人對163 例腦梗死急性期患者進行臨床觀察，依據(jù)TOAST 分型進行分類，其結(jié)果顯示，大動脈粥樣硬化型腦梗死病情嚴重程度與高Hcy 血癥密切相關，Hcy 可作為臨床上檢測急性腦梗死病情進展的敏感生物學標志物之一[32]。

維生素B6、B12 等參與Hcy 的代謝過程，進而影響腦梗死的發(fā)病情況。He 等人的一項長達14 年的前瞻性研究顯示，對于健康成年男性而言，調(diào)整葉酸的攝入量可影響腦梗死的發(fā)病率，且隨著葉酸攝入量的增加，腦梗死的發(fā)病率呈下降趨勢[33]。Hankey 等人對8000 名來自不同的國家及醫(yī)學中心的腦卒中和短暫性腦缺發(fā)作患者進行2 年的隨訪，將其隨機分組補充葉酸、維生素B6、維生素B12 等制劑，其結(jié)果顯示混合制劑組腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)生率降低更為明顯[34]。目前多數(shù)研究表明，高Hcy 血癥是腦梗死的獨立危險因素，因Hcy 水平變化具有可控性，所以對其進一步探討對腦梗死的預防、治療、預后意義深遠。

綜上所述，動脈粥樣硬化與腦梗死關系密切，而Hcy 過影響動脈粥樣硬化的形成，進而參與腦梗死的發(fā)生、發(fā)展、預后。但Hcy 作用于動脈粥樣硬化、腦梗死的具體發(fā)生機制尚有爭議，仍需要大量基礎實驗及臨床研究的進一步探索。