擴(kuò)張型心肌病并惡性心律失常相關(guān)危險因素的研究進(jìn)展

司明華，陳華

（1.桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林；2.桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，廣西 桂林）

1 擴(kuò)張型心肌病概述

DCM 是一種結(jié)構(gòu)性心臟病，其以左心室或雙心室擴(kuò)大伴收縮功能減退為特征，是臨床上最常見的心肌病。近年來該病發(fā)病率呈逐年上升趨勢，平均發(fā)病年齡約為40歲，以男性多見，男女比例為3:1。全球年患病率為7/10 萬，我國年患病率為（13-84）/10 萬[2]。迄今病因不清，目前認(rèn)為其病因包括多種，如感染、非感染的炎癥、遺傳、中毒、內(nèi)分泌和代謝紊亂、精神創(chuàng)傷等因素[2,4]。臨床上主要表現(xiàn)為心臟擴(kuò)大、HF、心律失常、猝死和血栓栓塞[3]。DCM 患者疾病進(jìn)行性進(jìn)展, 病死率高，預(yù)后差。在患者死亡原因中以HF 及猝死為主，而猝死原因中則以心律失常為首[5]，尤其是快速室性心動過速（VT）和心室顫動（VF)等MVA 引起的SCD，占全因死亡的一半[6-7]。據(jù)統(tǒng)計，DCM 確診后2年死亡率達(dá)25%～50%[8]， 由MVA 所致的猝死約占全因死亡的50%[6]。也有專家指出，由DCM 引起的HF 的大多數(shù)原因是由于心室擴(kuò)張引起的泵衰竭（70%），而心律失常引起的SCD 占剩余的30%[9]。最近研究表明，DCM 患者每年發(fā)病率為1/400[10],但三年治療死亡率仍高達(dá)12%至20%，死亡原因通常是由HF 或室性心律失常（VA）起的，表現(xiàn)為SCD[11]。

2 擴(kuò)張型心肌病室性心律失常概述

DCM 患者可致各種類型VA，其中MVA 是引起DCM患者猝死的重要原因之一[12]。大量國內(nèi)外研究報道指出，DCM 患者VA 發(fā)病率及死亡率高，預(yù)后較差。據(jù)報道，DCM 患者發(fā)病期間通過24h 動態(tài)心電圖檢查發(fā)現(xiàn)心律失常發(fā)生率可高達(dá)100%，其中約有75%的患者發(fā)生VA[13]。另有研究指出，DCM 患者通過24h 動態(tài)心電圖檢查發(fā)現(xiàn)90%患者出現(xiàn)室性期前收縮（多為多源性）、40% -60%的患者可致非持續(xù)性VT。研究表明，心律失常的發(fā)生頻率隨HF 嚴(yán)重程度增加而增加[14]。DCM 確診后2年死亡率達(dá)25%～50%[8]，由MVA 所致的猝死約占全因死亡的50%[6]。

DCM 誘發(fā)MVA 的發(fā)病機制目前尚未明確。臨床上認(rèn)為其發(fā)病的主要機制與心臟擴(kuò)大、心肌病變、心肌收縮功能下降有關(guān)。其中，心肌收縮功能受損對DCM 患者M(jìn)VA具有重要影響?；颊逪F 逐漸加重或左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低時VA 發(fā)生率也隨之增加，進(jìn)而導(dǎo)致患者猝死率增高，SCD 是DCM 患者死亡的常見表現(xiàn)，尤其是在HF 終末階段。另外，心肌瘢痕、基因突變、鈉、鈣離子通道異常和交感神經(jīng)活性增加也與DCM 患者發(fā)生VA 有關(guān)[15]。據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)報道，DCM 發(fā)生VA 的機制80%是由心肌瘢痕造成，20%與束支折返和自律性增高有關(guān)。各種類型VT 都有進(jìn)展至MVA 可能，進(jìn)而導(dǎo)致心臟驟停[16]。

3 擴(kuò)張型心肌病并惡性室性心律失常臨床研究

近幾年，臨床上預(yù)測DCM患者M(jìn)VA 的風(fēng)險分層主要為左心室收縮功能障礙的程度，根據(jù)臨床隨機試驗表明，LVEF＜35%為高風(fēng)險猝死閾值[17],也是DCM 患者植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）治療的主要標(biāo)準(zhǔn)[18]。但是，大量研究數(shù)據(jù)表明，許多患有DCM 患者并沒有明顯降低LVEF[17]，特別是在預(yù)測SCD 風(fēng)險中的作用有限[19]。其他一些有關(guān)DCM 患者M(jìn)VA 相關(guān)危險因素研究也有所報道。國內(nèi)外學(xué)者分別從臨床病史、心室大小和功能、心電圖特征（如QRS時程、T 波電交替、T 波峰末間期、QT 間期、碎裂QRS 波）、心率震蕩、心臟磁共振、自主神經(jīng)活動系統(tǒng)、基因檢測等方面來預(yù)測心律失常的發(fā)生，對臨床有一定的指導(dǎo)意義。

3.1 QT 間期異常

QT 間期代表心室除極、復(fù)極的全過程，是反映心室電活動的主要監(jiān)測指標(biāo)。研究表明QT 間期縮短可引起MVA，具有SCD 的風(fēng)險[20-21]。有學(xué)者對DCM 自身免疫相關(guān)的致心律失常研究中發(fā)現(xiàn)KCNQ1 抗體直接調(diào)節(jié)心臟電生理，使DCM 患者心肌緩慢延遲整流鉀電流延遲（IKs）強度增加，QT 間期縮短，繼而引起致命性MVA[22]。盧亮[23]等人在DCM 患者校正QT 間期（QTc）與VA 及心功能研究中發(fā)現(xiàn)觀察組（QTc＞440ms）室性心律失常的發(fā)生率明顯高于對照組（QTc ≤440ms），隨著 QTc 的增加，LVEF降低，心功能減低，VA 發(fā)生率升高。

3.2 碎裂QRS 波群（fQRS）

fQRS 指在常規(guī)12 導(dǎo)聯(lián)心電圖上至少2個或2個以上連續(xù)導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)RSR，波形，包括＞1個R 波（即出現(xiàn)R，波），或R 波有切跡，或S 波有切跡，并且QRS 波時限＜120ms，可合并存在病理性Q 波。QRS 波群代表心室除極的過程。心室除極異?？梢允枪δ苄缘囊部梢允瞧髻|(zhì)性的，心肌冬眠、離子紊亂是常見的功能性改變[24]。冠心病、心肌炎、心肌病等是引起心室除極異常最常見的器質(zhì)性病變[25]。有學(xué)者對心肌病（DCM、肥厚型心肌病等）臨床研究中發(fā)現(xiàn)，fQRS 是預(yù)測DCM 患者全因死亡率預(yù)測因子之一[26-27]。Bleeker[28]等人對105 名DCM 患者心律失常事件和全因死亡率研究中發(fā)現(xiàn)fQRS 組死亡率明顯高于非fQRS 組（70%比17.6%）。胡福莉[29]等人對56例DCM并HF 患者fQRS 發(fā)生MVA（100%）的1年內(nèi)病死率為32.14%，而56例DCM 碎裂 QRS 波非MVA（對照組）的1年內(nèi)病死率為5.35%。

3.3 吸煙

吸煙是一個眾所周知的危險因素，吸煙可提高心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。吸煙增加心血管疾病發(fā)病率的確切成分和機制不明。有研究表明，吸煙會增加動脈血管炎癥、血栓形成、低密度脂蛋白膽固醇的氧化；吸煙會影響內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，如內(nèi)皮細(xì)胞損傷、內(nèi)皮通透性增加、一氧化氮生成及促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊炎癥細(xì)胞結(jié)合[30]。另外，吸煙可促進(jìn)交感神經(jīng)的興奮性及包括心房肌在內(nèi)的心肌纖維化過程，進(jìn)而導(dǎo)致VA 的發(fā)生。許多文獻(xiàn)報道指出，吸煙與DCM 患者的預(yù)后較差有關(guān)[31-32]。其中，Junbeom Park[33]等人對吸煙與DCM 患者誘發(fā)SCD 和MVA 相關(guān)的研究中發(fā)現(xiàn)吸煙者可致心肌纖維化，誘發(fā)室性心律失常，有更高M(jìn)VA 和SCD 的風(fēng)險。

3.4 心臟磁共振成像（CMRI）的晚期釓增強（LGE）

大量文獻(xiàn)指出，心肌瘢痕、心肌纖維化是大多數(shù)DCM患者VA 的主要病理機制[34]。研究表明，CMRI 的LGE可預(yù)測DCM 患者左心室受損程度及心律失常事件[35-37]。CMRI 的LGE 可檢測局部心肌纖維化的區(qū)域。心肌纖維化分布部位不同其發(fā)生SCD 的風(fēng)險不相同，與下壁心肌瘢痕相比，室間隔壁瘢痕形成的SCD 風(fēng)險較高，而心外膜下心肌瘢痕比中部心肌纖維化風(fēng)險高[38]。據(jù)報道，Pedretti[39]等人在LGE 與VA 和結(jié)構(gòu)性心臟病患者相關(guān)性研究中指出LGE 是DCM 患者VA 的特異性預(yù)測因子。Marco[35]等人在對LGE 與DCM 患者誘發(fā)VA 或猝死的風(fēng)險中的研究中也指出LGE 與DCM 并VA 或SCD 密切相關(guān)，并說明LGE 可以成為改善DCM 患者SCD 風(fēng)險分層的有力工具。

3.5 甲狀腺功能異常

甲狀腺激素是調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的重要因子之一。甲狀腺激素可增強心肌收縮力，改善心肌舒張功能，擴(kuò)張外周血管，增加靜脈壓力，使回心血量增加。有報道指出甲狀腺激素水平異?？蓪?dǎo)致心房纖顫和QT 間期延長[40]。ChakerL 等人研究發(fā)現(xiàn)游離甲狀腺素（FT4）水平超過第90 百分位且在正常范圍內(nèi)的個體患心血管死亡的風(fēng)險更高，尤其是DCM 引起SCD，對此，Chaker L 等人提出根據(jù)心血管疾病的風(fēng)險重新定義甲狀腺功能的最佳健康范圍的理論[41-42]。李曉飛[43]等對DCM 合并嚴(yán)重左心室功能障礙患者正常范圍內(nèi)促甲狀腺激素及主要心血管不良事件的風(fēng)險研究中發(fā)現(xiàn)對于左心室功能嚴(yán)重受損和甲狀腺功能正常的DCM 患者，血清促甲狀腺激素（TSH）水平（＞2.67 mIU / L）可能有助于VA 事件風(fēng)險的分層。另外，在Wang[44]的TSH 和DCM 隊列研究中，亞臨床甲狀腺功能減退癥也被發(fā)現(xiàn)與中國DCM 患者死亡率增加有關(guān)。

3.6 基因突變

近年來，分子遺傳學(xué)及基因檢測技術(shù)越來越被視為重要診斷工具， 特別是在DCM 中，基因突變?yōu)镈CM 并MVA患者提供醫(yī)學(xué)指導(dǎo)。目前已發(fā)現(xiàn)近100個基因突變可引起DCM，這些致病基因多為編碼心臟結(jié)構(gòu)及功能相關(guān)基因。DCM 致病基因表型表達(dá)顯著、涉及發(fā)病年齡、心室功能障礙及心律失常風(fēng)險。其中LMNA、SCN5A、RBM20、FLNC 和TTN 基因與DCM 誘發(fā)心律失常風(fēng)險有關(guān)。據(jù)報道，Gigli 等人研究分析23個DCM 基因（包含DSC2、DSG2、DSP、PKP2 等突變基因），結(jié)果發(fā)現(xiàn)橋?；虻耐蛔冊黾覦CM 心律失常風(fēng)險[45]。Choi SH 等人通過隊列研究發(fā)現(xiàn)，編碼結(jié)蛋白（Titin）基因TTN 為最常見的突變基因，占DCM 的10%至30%，主要增加心房顫動的風(fēng)險[46]；另外，有專家對DCM 患者的多個致病基因進(jìn)行基因型-表型薈萃分析發(fā)現(xiàn)LMNA 突變攜帶者的心律失常發(fā)生率位居首位: 73%伴有傳導(dǎo)障礙， 61%可產(chǎn)生室上性心動過速，50%表現(xiàn)為VA，且心臟移植（ HTx）率高達(dá) 27%[47-49]。研究發(fā)現(xiàn)，LMNA R321X 突變可破壞Ca2+穩(wěn)態(tài)平衡而導(dǎo)致心律失常發(fā)生，其機制為：LMNA R321X 突變削弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對Ca2+的處理能力，減少質(zhì)膜對Ca2+的攝取，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[50]。此外，Liu 等[51]研究發(fā)現(xiàn) PLN R 25C 突變可通過抑制心肌肌漿網(wǎng)是Ca2+-ATP酶，影響對Ca2+的攝取和釋放，擾亂細(xì)胞內(nèi)外Ca2+穩(wěn)態(tài)，破壞離子平衡，從而增加VA 發(fā)生率。研究表明，SCN5A突變可致DCM 誘發(fā)各種心律失常，其機制: 突變的基因改變鈉通道蛋白，使曲線發(fā)生超極化或去極化偏移，影響鈉離子內(nèi)流、去極和復(fù)極時程及自動去極化，形成異常動作電位，從而引起各類型心律失常[52]。

4 小結(jié)

隨著對DCM 病因及致病機制的不斷探索，心律失常事件監(jiān)測指標(biāo)不斷涌現(xiàn)。目前，由于DCM 的高度異質(zhì)性和復(fù)雜性，此類高?；颊呷匀狈τ行У脑缙诟深A(yù)指標(biāo)。國內(nèi)外學(xué)者分別從臨床病史、心室大小和功能、心電圖特征（如QRS時程、T 波電交替、T 波峰末間期、QT 間期、碎裂QRS 波）、心率震蕩、心臟磁共振檢查、自主神經(jīng)活動系統(tǒng)、基因檢測等方面來預(yù)測心律失常事件，除HRV 參數(shù)外，其余上述參數(shù)均與心律失常事件均有相關(guān)性，其中fQRS 的具有較高臨床監(jiān)測意義，但其臨床中不易識別，且易與錯綜小波相混淆，造成假陽性表現(xiàn)。另外，上述參數(shù)敏感性（28.8-74.2%）和特異性（36.2- 78.4%）相對較低，對疾病臨床風(fēng)險預(yù)測的意義有限，且結(jié)果難以判定，不易臨床操作。而CMRI 的LGE 雖有助于DCM 并MVA 的早期判斷，但其費用高昂，目前臨床應(yīng)用較少?；驒z測技術(shù)對該病風(fēng)險分層和評估預(yù)后以及制定治療方案具有重要意義。但目前對這方面的研究只是處在探索階段，臨床尚未應(yīng)用基因突變靶向治療方案。臨床治療該病方案仍以對癥處理為主。由此可見，DCM 患者M(jìn)VA 臨床早期干預(yù)治療仍面臨著巨大挑戰(zhàn)。我們?nèi)孕枥^續(xù)對DCM 并MVA 臨床早期危險因子指標(biāo)進(jìn)一步探索，積極尋找早期干預(yù)治療方案，為更多的DCM 患者帶來新希望。