25（OH）D 與糖尿病微血管病變關(guān)系的研究進展

胡敬謙，韋華

（1.右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西 百色；2.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 百色）

0 引言

糖尿?。―iabetes mellitus，DM）因其各種血管并發(fā)癥造成致殘率、死亡率居高不下才是威脅人類健康的元兇。臨床上糖尿病血管并發(fā)癥（Diabetic vascular complications，DVC）分為糖尿病大血管病變（Diabetic macrovascular complications，DMVC）和糖尿病微血管并發(fā)癥（Diabetic microvascular complications，DMAP）兩種，后者常導(dǎo)致糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic retinopathy，DR)、糖尿病神經(jīng)病變(Diabetic neuropathy，DNE)等，諸多因素如性別、年齡、生活習(xí)慣、遺傳、血脂異常、血糖水平等與之相關(guān)[1]。多年的持續(xù)研究[2-6]表明維生素D 與全身多系統(tǒng)疾病相關(guān)，尤其作為機體內(nèi)主要調(diào)節(jié)鈣磷代謝的類固醇激素之一，它在DM 發(fā)生、進展、治療和預(yù)防等方面均有密切關(guān)系。隨著研究[7]逐漸深入，關(guān)于維生素D 與糖尿病各種并發(fā)癥的延伸討論越來越多，研究顯示維生素D 缺乏與糖尿病并發(fā)癥發(fā)生、進展、治療等方面關(guān)系緊密。而以機體內(nèi)維生素D 主要存在形式的血清25 羥基維生素D[25-hydroxyvitamin D，25( OH) D]是目前臨床上檢測維生素D 水平的主要指標(biāo)，也是客觀評價機體內(nèi)維生素D 含量的最佳依據(jù)[8]。本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，就25( OH) D 與DM 及其微血管并發(fā)癥關(guān)系的近況研究做一綜述。

1 25（OH）D 概述

維生素D 本身不具有生物活性，被血漿α- 球蛋白結(jié)合被轉(zhuǎn)運至肝臟后通過25-羥化酶催化成具有活性的25（OH）D，再經(jīng)腎臟中的氧化酶-1α 羥化酶轉(zhuǎn)化為更有生理活性的1,25-二羥維生素D3[簡寫為1,25-(OH)2D3]來發(fā)揮作用[9]。25（OH）D 半衰期、濃度、穩(wěn)定性強于1,25-(OH)2D3，故將血清25-( OH) D 水平作為衡量體內(nèi)維生素D 營養(yǎng)狀況的最佳指標(biāo)[10]。目前已知維生素D 在人體內(nèi)所產(chǎn)生的生物學(xué)效能十分廣泛，不僅有抗氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞增殖和新生血管生成、抑制 RAAS 系統(tǒng)等體內(nèi)效應(yīng)，還包含調(diào)節(jié)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答、促進合成營養(yǎng)神經(jīng)因子及減少蛋白尿等與之相關(guān)的反應(yīng)機制[11]。所以除了調(diào)節(jié)鈣磷酸代謝的經(jīng)典功能，維生素D 還具備保護血管、維持免疫、改善胰島素抵抗和降低慢性腎臟病患者尿白蛋白含量等作用[12]。日常生活中通常因日照時間減少、長期使用紫外線防護工具等造成維生素D 的缺乏。另外，因居住的地理緯度、季節(jié)的變化、室外活動的強度等也會對體內(nèi)維生素D 的水平產(chǎn)生影響，所以維生素D 缺乏即使在正常人群中也并非少見。目前全世界維生素D 缺乏的人群約占三分之二，而在中國維生素D 缺乏更為普遍，尤其以老年人最為明顯[13]。當(dāng)前國內(nèi)外新近指南診斷標(biāo)準(zhǔn)將25（OH）D 濃 度＜20ng/mL、20～29ng/mL、≥30 ng/mL分別定義為維生素D 缺乏、不足和充足[14]，而有研究[15, 16]證實，糖尿病的發(fā)生和進展很可能與維生素D 的不足和缺乏密切相關(guān)，維生素D 缺失對其起至關(guān)重要的作用，但具體機制尚未闡明。

2 25（OH）D 與糖尿病微血管病變（DMAP）

近年來隨著維生素D 與DM 的相關(guān)性研究越來越多，包含DR、DN 及DPN 在內(nèi)的DMAP 形成發(fā)展和25(OH)D之間的深度關(guān)聯(lián)性亦逐漸成為研究的核心。Herrman 等[17]提出相同DM 患者中血液25(OH)D 濃度＜50 nmol / L 的患者其大血管和微血管事件的累積發(fā)生率明顯高于濃度≥50nmol / L 的患者。另外，在調(diào)整了HbA1c、季節(jié)等相關(guān)干擾因素后，血清25(OH)D 濃度作為微血管病變發(fā)生的獨立預(yù)測因子的評價是必要的。我國學(xué)者李艷等[18]研究發(fā)現(xiàn)25（OH）D 水平在DMAP 與NDMAP 兩種人群中比較前者下降明顯，有直接證據(jù)證明維生素D 作為DMAP的獨立危險因素影響DMAP 的發(fā)生發(fā)展。高志欣等[19]發(fā)現(xiàn)T2DM 患者中任意一種或多種DMAP 都存在平均維生素D 水平缺乏，兩者之間的相關(guān)性極強，同時隨著維生素D 水平降低，T2DM 患者合并多種并發(fā)癥的發(fā)生率呈增高趨勢。趙艾蘋等[20]亦通過臨床數(shù)據(jù)歸納后發(fā)現(xiàn)25（OH）D 下降DMAP 發(fā)生幾率增加1.96 倍，且只要T2DM 患者合并任意一種糖尿病微血管并發(fā)癥其維生素D 水平即有明顯下降。越來越多的實驗研究證據(jù)表明，25（OH）D 與糖尿病微血管病變的關(guān)系密不可分。

2.1 25（OH）D 與糖尿病腎?。―N）

作為DM 最主要、危害最大的微血管并發(fā)癥，糖尿病腎病（DN）因形成終末期腎?。╡nd stagerenal disease,ESRD）造成患者生活質(zhì)量急劇下降、經(jīng)濟負(fù)擔(dān)顯著加重，已成為發(fā)達(dá)國家乃至全球重點關(guān)注及防治的主要原因[21,22]，也是DM 患者發(fā)病率和死亡率逐年增長的一個重要因素，所以早期檢查和預(yù)測對疾病的管理和延緩其發(fā)展研究作用極大。目前國內(nèi)外研究均有證據(jù)提示維生素D 水平即25（OH）D 濃度高低與DN 的發(fā)生率及嚴(yán)重程度密切相關(guān)。我國學(xué)者李劍等[23]在研究中發(fā)現(xiàn)DN 患者其血清25（OH）D 水平與UAER 呈負(fù)相關(guān)，且同正常健康人群相比單純25（OH）D 濃度均表現(xiàn)出低水平，說明25（OH）D 與DN 的發(fā)生發(fā)展有一定關(guān)系。李文和等[24]發(fā)現(xiàn)除已證明T2DM 患者普遍存在維生素D 缺乏或不足（59.7%）之外合并DN 的患者維生素D 缺乏和不足則更為明顯（74.8%）；同時研究中維生素D 缺乏和不足者的DN 發(fā)病率高達(dá)36.2%，而正常維生素D 水平人群的DN發(fā)病率僅有18.1%，提示DN 的發(fā)病與維生素D 缺乏和不足存在關(guān)聯(lián)。外國學(xué)者Derakhshanian 等[25]在一項關(guān)于維生素D 與DN 關(guān)系的meta 研究分析中納入了從2009年至2014年共3919例DN 患者，其分析表明DM 患者患腎病的風(fēng)險高低與血清維生素D 含量負(fù)相關(guān)，25（OH）D缺乏的DM 患者DN 易感率更高，而在治療上沒有進一步的證據(jù)表明補充維生素D 能以此減少DN 的發(fā)病率。

2.2 25（OH）D 與糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）

作為眼科常見的、主要的疾病，DR 是DMAP 最重要的表現(xiàn)也是T2DM 中危害較大的慢性并發(fā)癥之一，主要是隨病程進展成為增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變（PDR）最后致盲[26]。目前以視網(wǎng)膜血管對高血糖初始反應(yīng)為血管擴張和血流改變這一理論作為DR 發(fā)病機制的闡述，但具體發(fā)病機制仍需進一步研究明確。該變化引起視網(wǎng)膜代謝自動調(diào)節(jié)，隨著疾病的發(fā)展，毛細(xì)血管無灌注區(qū)的產(chǎn)生會引起新生血管的生長，最終發(fā)展為PDR。其病理改變是與氧化應(yīng)激、缺氧、慢性炎癥腎素-血管緊張素通路、糖基化終末產(chǎn)物 (advanced glycation end products, AGEs)等因素[27]有關(guān)。Zhang 等[28]在一項共14 項觀察性、10 007名參與者被納入的關(guān)于DR 與維生素D 缺乏存在關(guān)聯(lián)證據(jù)的Meta分析中發(fā)現(xiàn)，維生素D 缺乏與DR 密切相關(guān)，同等維生素D 水平在DR 患者和NDR 患者中差異明顯，以此推測低水平25（OH）D 是糖尿病視網(wǎng)膜病變的獨立危險因素，但補充維生素D 是否對防治DR 是否有效尚需討論。同時，我國學(xué)者王蓬竹等[29]在共8 項研究、2662例患者被納入的討論25（OH）D 與2 型糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)性的meta分析中表明，維生素D 缺乏的T2DM 患者DR 發(fā)病的風(fēng)險增加，T2DM 合并DR 組較未合并DR組的25（OH）D 濃度降低，說明25（OH）D 與DR 的發(fā)生發(fā)展存在其相關(guān)性，結(jié)論值得肯定。胡婧等[30]研究討論中發(fā)現(xiàn)與非DR 組、NPDR 組及對照組相比，PDR 組的25（OH）D 均降低，分析可知25（OH）D 與DR 嚴(yán)重程度之間呈較明顯的負(fù)相關(guān)，兩者之間聯(lián)系緊密。而在治療方面，雖然朱燕妮等[31]在骨化三醇治療是否降低T2DM 患者DR 發(fā)病率的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，在定期觀察下相較于未服用任何維生素D 或相關(guān)制劑且存在維生素D 水平差異的T2DM 患者，早期服用骨化三醇的T2DM 患者DR 的發(fā)病率有顯著下降，提示給予維生素D 治療可以有效降低T2DM 患者患DR 的幾率。但絕大多數(shù)的臨床研究在關(guān)于維生素D 治療 DR 的療效評估上資料不足、缺乏有力的證據(jù)，該觀點還需進一步論證。

2.3 25（OH）D 與糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）

糖尿病神經(jīng)病變（DNE）主要有周圍神經(jīng)病變（DPN）、中樞神經(jīng)病變（DCN）、自主神經(jīng)病變（DAN）等類型，也是臨床上糖尿病的多發(fā)慢性并發(fā)癥之一，其中DPN 最為多見約占50%，該病變范圍以雙側(cè)對稱性者為主，其中約1/3 的DM 患者有遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性神經(jīng)?。╠istal symmetrical polyneuropathy, DSPN）。隨著病程發(fā)展約60%～90% 的DM 病人存在不同程度的神經(jīng)病變, 其中30%～40%的病人無典型臨床癥狀[32]。嚴(yán)重DPN 患者隨病程進展易發(fā)生足部多發(fā)潰瘍并遷延不愈、痛溫覺持續(xù)減退最終形成糖尿病足（Diabetic foot，DF），終末期發(fā)展成壞疽而截肢，造成患者及其家屬身心的雙重痛苦。目前DPN 的發(fā)病機制尚未明確，但基本可確定的是：血管內(nèi)皮功能障礙、多元醇途徑通量增加、轉(zhuǎn)錄核因子（nuclear factorkappa B，NF-κB）信號通路和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）均可能參與其致病過程[33]。同時該研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物功能異常、抑制糖基化終產(chǎn)物受體（receptor ligand for advanced glycation endproducts，RAGE）的減少、周細(xì)胞的缺失及其介導(dǎo)免疫作用的障礙亦與之相關(guān)。而目前最新研究[34]提出，脂質(zhì)代謝紊亂致Schwann 細(xì)胞病變、高血糖并氧化應(yīng)激、炎癥因子釋放等因素也參與DPN 發(fā)病的可能，此外還有胰島素受體（IR）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT）、離子通道等亦存在參與其中的可能性。近年來探索25 ( OH) D 與DPN 關(guān)聯(lián)性的研究越來越多，如來自意大利的學(xué)者Alamdari A 等[35]在一項探索研究中發(fā)現(xiàn)血清25（OH）D 濃度在調(diào)整所有研究變量后每上升1ng/mL 機體存在的神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）損害及其嚴(yán)重程度分別降低2.2%和3.4%，提示維生素D 在DPN 的存在及嚴(yán)重程度中是獨立存在的因素，兩者呈負(fù)相關(guān)。我國孫田等[36]發(fā)現(xiàn)和T2DM 未合并DPN 組相比，T2DM 合并DPN組的維生素D 水平明顯偏低，表明合并DPN 的T2DM 患者其發(fā)生與維生素D 不足有一定的關(guān)聯(lián)。同時，吳玉潔等[37]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)維生素D 缺乏與DPN 的致病率顯著相關(guān)，25 ( OH) D 越低DPN 發(fā)生風(fēng)險越高，鄭靖潔等[38]也得出低濃度25 ( OH) D 系DPN 的危險因素、兩者存在密切關(guān)聯(lián)的類似結(jié)論。

在治療上雖然當(dāng)前有研究[39]提到及時補充適量的活性維生素D 藥劑可改善DPN 的嚴(yán)重程度，提示維生素D在DPN 中起重要作用，鄭月月等[40]也在一項進行維生素D2 藥物對T2DM 的DPN 治療效果的多中心隨機單盲干預(yù)研究中發(fā)現(xiàn)，給予補充維生素D 治療結(jié)束1年后隨訪觀察，已治療的DPN 患者25（OH）D 濃度均顯著高于未治療組，機體各類神經(jīng)傳導(dǎo)速度的提高值、達(dá)標(biāo)率均高于未治療組，表明予以肌肉注射途徑下常規(guī)劑量的短期補充維生素D 相關(guān)制劑安全有效。但具體關(guān)于維生素D 及其類似物對于DPN 臨床療效評估的研究較少，尤其是劑量、劑型、療程等方面缺乏直接大量的臨床證據(jù)，需要持續(xù)探討維生素D 如何在最佳時機以何種劑型，何種劑量、持續(xù)多長時間治療DPN。

3 總結(jié)

綜上所述，血清25（OH）D 已經(jīng)成為臨床上評估維生素D 水平的主要指標(biāo)，而大量的研究顯示 T2DM 患者25（OH）D 指標(biāo)普遍有下降趨勢即存在維生素D 的不足或者缺乏。隨著病情進一步發(fā)展，長期維生素D 缺乏與T2DM 及其并發(fā)癥尤其是DMAP 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。另外，目前有研究表明補充維生素D 可能延緩DM 及其并發(fā)癥的進展從而起到防治的積極作用，但關(guān)于治療上的詳細(xì)情況和相關(guān)證據(jù)仍不充分。如何正確有效使用維生素D 及其類似物來防治T2DM 及其微血管并發(fā)癥，尤其是對用藥方法、用藥劑量、服藥時間及藥物副作用上的研究仍有欠缺亟待深一步探究，為DMAP 的發(fā)生提供新的線索和方法，也為早期防治糖尿病微血管病變提供有效的臨床思路，促使糖尿病患者真正做到“改治為防”。