乳腺癌內(nèi)分泌治療研究進(jìn)展

王強(qiáng)，蔣沂成，廖春淮

（桂林市中醫(yī)醫(yī)院 乳腺科，廣西 桂林）

0 引言

目前乳腺癌在我國(guó)的發(fā)病率逐年升高，大約占全身惡性腫瘤的7%-10%，是婦女最常見(jiàn)惡性腫瘤之一[1]。臨床工作中大約有70%-80%的乳腺癌檢測(cè)雌激素（ER）或孕激素受體（PR）呈陽(yáng)性，針對(duì)該激素受體陽(yáng)性的治療，稱(chēng)為內(nèi)分泌治療，又稱(chēng)激素治療，是指人體卵巢或者腎上腺等器官中的內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的一類(lèi)化學(xué)物質(zhì)（如雌激素/孕激素），分泌到血漿中后，隨血液全身流動(dòng)，對(duì)其他部位特定組織或細(xì)胞（稱(chēng)為靶組織或靶細(xì)胞）產(chǎn)生一種特有的作用或者效果。有研究顯示，內(nèi)分泌治療可以顯著降低乳腺癌局部復(fù)發(fā)率，同時(shí)顯著提高患者的總生存率[2]。其內(nèi)分泌治療具有用藥方便、療效明確、副作用小等諸多優(yōu)點(diǎn)，可用于早、中、晚各期激素受體陽(yáng)性的所有乳腺癌患者。因此，掌握最新內(nèi)分泌藥物，制定正確治療策略，將有利于提高乳腺癌的內(nèi)分泌治療效果。

1 內(nèi)分泌治療機(jī)制

乳腺癌是激素依賴(lài)性腫瘤，腫瘤細(xì)胞上存在的雌激素/ 孕激素受體具有不同程度的激素依賴(lài)性，其中對(duì)雌激素受體最為依賴(lài)。雌激素與雌激素受體結(jié)合以后，受體的構(gòu)象發(fā)生改變，轉(zhuǎn)弱活性處于區(qū)域的F1 和F2 的這個(gè)時(shí)候受體就組成一個(gè)二聚體，形成轉(zhuǎn)錄的復(fù)合物，次復(fù)合物通過(guò)集合雌激素的反應(yīng)元件，促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄，最終促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。內(nèi)分泌治療就是通過(guò)內(nèi)分泌藥物或卵巢切除等方式阻斷雌激素來(lái)源或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，降低雌激素含量，使其腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)所需的內(nèi)分泌環(huán)境受到明顯破壞，迫使腫瘤細(xì)胞停滯于G0/G1 期，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤作用[3]。

2 內(nèi)分泌治療用藥適應(yīng)癥

患者是否能行內(nèi)分泌治療，主要取決于激素受體的表達(dá)情況，有以下幾種情況：①ER 和PR 均表達(dá)陽(yáng)性（+），兩者均陽(yáng)性，有效率約大約為7O%，如兩者激素受體表達(dá)陽(yáng)性率越高，內(nèi)分泌治療效果就越好；②ER（+）且PR（-）或者ER（-）且PR（+），即兩者中只有一種表達(dá)陽(yáng)性者，內(nèi)分泌治療有效率為50% 左右；③ER（-）且PR（-），兩者均陰性，其有效率一般不超過(guò)10%[4]。

3 內(nèi)分泌治療的藥物種類(lèi)

目前乳腺癌內(nèi)分泌治療的藥物主要分為三大類(lèi)：①抗雌激素（ER）和抗孕激素（PR）類(lèi)；②促黃體( 生成) 激素-促黃體激素釋放素(LH-RH)類(lèi)似物（如OFS）；③芳香化酶抑制劑（AI 類(lèi)）。

3.1 抗ER 和PR 類(lèi)

抗激素受體藥物是通過(guò)在靶器官受體水平拮抗相應(yīng)激素的藥物，使其激素受體含量下降，主要分為兩類(lèi)：一類(lèi)為完全抑制劑，無(wú)選擇性；另一類(lèi)為選擇性抑制劑，有一定的選擇性。其中他莫昔芬（TAM，三苯氧胺）屬于選擇性激素受體調(diào)節(jié)劑，具有激動(dòng)和拮抗的雙重作用，是絕經(jīng)前乳腺癌內(nèi)分泌治療的最傳統(tǒng)藥物之一，療效肯定。國(guó)外有研究顯示[5]，TAM 可以降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別達(dá)47% 和26%。托瑞米芬（Toremifene）是新一代激素受體拮抗劑，也是三苯氧胺的衍生物，其療效和副作用與三苯氧胺相似[6]，臨床上可以替代三苯氧胺。甲地孕酮(Megestrol)屬于17α-羥孕酮類(lèi)衍生物，有明顯抗雌激素作用，對(duì)激素依賴(lài)性腫瘤有明顯抑制作用，其療效較前兩者稍遜色，療效與ER 和PR 表達(dá)強(qiáng)度呈正比，總體有效率可達(dá)5O%[7]左右。氟維司群是近年來(lái)最新一類(lèi)雌激素受體拮抗劑，它可以與雌激素受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，還可阻滯受體和雌激素的結(jié)合，降低ER 濃度而損害腫瘤細(xì)胞，大量臨床研究[8]證實(shí)它的療效較他莫昔芬高，而副作用卻遠(yuǎn)比他莫昔芬小，已在臨床廣泛使用。

3.2 促黃體(生成)激素-促黃體激素釋放素(LH-RH)類(lèi)似物

戈舍瑞林（Goserelin）是一種合成的、促黃體生成素釋放激素的類(lèi)似物，可有效抑制垂體的促黃體生成激素的分泌，從而降低男性的血清睪酮和女性的血清雌二醇。同時(shí)戈舍瑞林對(duì)卵巢還有一定的保護(hù)作用[9]。戈舍瑞林是臨床廣泛應(yīng)用絕經(jīng)前女性的LHRH類(lèi)似物。有研究顯示[10]，對(duì)于絕經(jīng)前乳腺癌，在原有內(nèi)分泌藥物治療的基礎(chǔ)上，再聯(lián)合戈舍瑞林卵巢去勢(shì)治療，可以明顯降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，提高無(wú)病生存率。

3.3 芳香化酶抑制劑（AI 類(lèi)）

芳香化酶(aromatase，CYP19) 是細(xì)胞色素P450 酶系中的一種，可以催化雄烯二酮、睪酮脫去19 位碳并使A 環(huán)芳構(gòu)化，分別形成雌二醇和雌酮，它是雌激素生物合成的限速酶，也是作用于雌激素生物合成的最后一步。芳香化酶抑制劑可分為甾體類(lèi)和非甾體類(lèi)。非甾體類(lèi)包括阿那曲唑、來(lái)曲唑，而甾體類(lèi)包括依西美坦。

3.3.1 甾體類(lèi)

依西美坦的化學(xué)名稱(chēng)為 1，4- 二烯-3，17- 二酮-6- 亞甲基雄烷或6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮，是一種不可逆性甾體芳香酶滅活劑，與芳香化酶自然底物雄烯二酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相似，該藥可以與該酶的活性位點(diǎn)不可逆性結(jié)合，從而使其酶活性喪失，該作用也稱(chēng)自毀性抑制，可明顯降低絕經(jīng)婦女血液循環(huán)中的雌激素水平，屬于第二代甾體類(lèi)芳香酶抑制劑，臨床上適用于絕經(jīng)后的激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者。有研究顯示[11]，依西美坦與他莫昔芬相比，依西美坦能夠顯著降低復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，且顯著提高無(wú)病生存率。

3.3.2 非甾體類(lèi)

非甾體類(lèi)藥物包括來(lái)曲唑（芙瑞）、阿那曲唑（瑞寧得）。①來(lái)曲唑（Letrozole），別名芙瑞，是新一代芳香化酶抑制劑，為人工合成的芐三唑類(lèi)衍生物，通過(guò)對(duì)芳香化酶的抑制作用，使血漿中雌激素含量下降，使雌激素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的刺激作用明顯減小，從而達(dá)到抑制腫瘤的效果。有研究顯示[12]，在絕經(jīng)后乳腺癌內(nèi)分泌治療中，來(lái)曲唑效果優(yōu)于他莫昔芬，同時(shí)該藥物的選擇性較高，不會(huì)對(duì)患者的糖皮質(zhì)激素造成不良的影響，但長(zhǎng)期使用會(huì)增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。②阿那曲唑化學(xué)名稱(chēng)為α，α，α′，α′-四甲基-5-（1H-1，2，4-三氮唑-1-甲基）-1，3-苯二乙腈，為第三代非甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑，具有效力強(qiáng)和選擇性高等特點(diǎn)，在絕經(jīng)后患者中，能夠明顯阻斷其腎上腺中產(chǎn)生的雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌激素，從而下調(diào)血漿中雌激素含量，產(chǎn)生抗腫瘤效果，但對(duì)腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇或醛固酮生成的影響甚微。多項(xiàng)研究顯示，阿那曲唑與來(lái)曲唑療效相似，但與他莫西芬比優(yōu)效性明顯。在A(yíng)TAC 研究中，與他莫昔芬相比，阿那曲唑能顯著延長(zhǎng)患者DFS 的至復(fù)發(fā)時(shí)間，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。

4 選擇內(nèi)分泌治療藥物的策略

根據(jù)美國(guó)NCCN 指南推薦，絕經(jīng)前乳腺癌患者內(nèi)分泌治療可選擇單藥他莫昔芬(TAM)/托瑞米芬，或者TAM 聯(lián)合戈舍瑞林，或者AI 類(lèi)聯(lián)合戈舍瑞林。對(duì)于絕經(jīng)后乳腺癌患者，可選擇他莫西芬(TAM)、芳香化酶抑制劑(AI 類(lèi))、氟維司群等。對(duì)于不確定是否絕經(jīng)者（絕經(jīng)過(guò)渡期）， 建議TAM 序貫AI 類(lèi)治療的方法。

4.1 絕經(jīng)前

絕經(jīng)前患者體內(nèi)雌激素主要來(lái)源于卵巢分泌，并受下丘腦-垂體-卵巢軸的反饋調(diào)節(jié)，對(duì)于絕經(jīng)前患者應(yīng)選擇抗ER/PR 類(lèi)藥物。根據(jù)最新版美國(guó)乳腺癌NCCN 指南，絕經(jīng)前乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療，首選推薦使用五年他莫昔芬聯(lián)合或不聯(lián)合戈舍瑞林(OFS)卵巢去勢(shì)，Ⅰ級(jí)證據(jù)；如治療后達(dá)到絕經(jīng)水平，則可改為五年芳香化酶抑制劑(AI 類(lèi))內(nèi)分泌治療，或者繼續(xù)再使用五年他莫昔芬治療，共完成10 年內(nèi)分泌治療；如治療后仍未絕經(jīng)，可停止TAM 內(nèi)分泌治療或考慮再延長(zhǎng)五年他莫昔芬治療，共計(jì)10 年。同時(shí)St Gallen 共識(shí)也指出，根據(jù)SOFT 和TEXT 研究結(jié)果，他莫昔芬聯(lián)合卵巢去勢(shì)是絕經(jīng)前乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療，對(duì)于高?；颊?，也可考慮使用香化酶抑制劑聯(lián)合卵巢去勢(shì)治療。

4.2 絕經(jīng)后

絕經(jīng)之后，女性體內(nèi)的雌激素主要來(lái)自卵巢以外的腎上腺分泌出的雄激素進(jìn)行轉(zhuǎn)化而來(lái)，其主要的轉(zhuǎn)化部位是肝臟、脂肪組織和腎臟等等。因此對(duì)于絕經(jīng)后患者應(yīng)主要選擇香化酶抑制劑，但也可選擇抗ER/PR 類(lèi)藥物。盡管他莫昔芬均可以用于絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的乳腺癌患者，但芳香化酶抑制劑只能用于絕經(jīng)后患者，不能用于絕經(jīng)前患者。大量研究結(jié)果證實(shí)，對(duì)于絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者，無(wú)論在內(nèi)分泌起始治療、序貫治療、轉(zhuǎn)換治療或后續(xù)強(qiáng)化治療中，均顯示出芳香化酶抑制劑在療效及耐受性方面均明顯優(yōu)于他莫昔芬，芳香化酶抑制劑可以明顯降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，包括同側(cè)復(fù)發(fā)、對(duì)側(cè)乳腺癌和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，在副作用中，AI 類(lèi)出現(xiàn)血栓事件和子宮內(nèi)膜事件的發(fā)生率較TAM 低，但骨質(zhì)疏松事件發(fā)生率要高于他莫昔芬。而2019 版CSCO BC 診療指南指出：對(duì)于未經(jīng)內(nèi)分泌治療的患者，Ⅰ級(jí)推薦氟維司群，Ⅱ級(jí)推薦AI 聯(lián)合CDK4/6 抑制劑（1A 級(jí)）；對(duì)于TAM 治療失敗的患者，Ⅰ級(jí)推薦氟維司群，Ⅱ級(jí)推薦AI 聯(lián)合CDK4/6 抑制劑（1A 級(jí)）；對(duì)于A(yíng)I 治療失敗的患者，Ⅱ級(jí)推薦氟維司群+CDK4/6 抑制劑（1A 級(jí)），Ⅲ級(jí)推薦甾體類(lèi)AI+依維莫司（限非甾體AI 治療失敗患者）。

總之，隨著內(nèi)分泌治療各項(xiàng)研究的不斷發(fā)展，以及各種新藥的研發(fā)，內(nèi)分泌治療將更加規(guī)范，療效更加明顯，各種副作用也必將明顯減少，將會(huì)給更多乳腺癌患者受益 。