早期胃癌診斷的最新進展

蔣圣君，陳燕春

1.揚州大學醫(yī)學院附屬宜興市人民醫(yī)院，江蘇揚州 225001；2.宜興市人民醫(yī)院內(nèi)科，江蘇宜興 214200

胃癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一， 其中東亞地區(qū)占大部分。 在我國，胃癌發(fā)病率居惡性腫瘤的第2 位，死亡率居第3 位[1]。 早期胃癌（early gastric cancer)是指癌組織位于黏膜和黏膜下層以內(nèi)，不論是否是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。據(jù)統(tǒng)計， Ⅰ期胃癌術(shù)后5 年生存率為93%， 而Ⅱ期為76%，Ⅲ期為49%，Ⅳ期僅為19%[2]。由此可見，胃癌的早期診斷對于提高胃癌患者的生存率具有重要的價值。 然而，與此同時， 我國對早期胃癌的診斷率很低， 僅為不到10%[3]，而韓國約為70%，日本則達到了80%以上。 因此，提高我國早期胃癌的診斷率， 是目前消化內(nèi)科臨床工作的一個重要課題。

1 早期胃癌診斷的策略

1.1 胃癌高危人群的定義與管理

胃癌的病因目前仍無定論，一般認為，胃癌的發(fā)生是遺傳、環(huán)境等多因素共同作用的結(jié)果。 對于早期胃癌的檢查，分為大規(guī)模人群的篩查和重點高危人群的監(jiān)測。 大規(guī)模人群的篩查因條件、成本及人群接受程度的限制，在我國尚無法做到常規(guī)開展，且其效果尚存爭議[4-5]。 因此，對于高危人群的監(jiān)測與管理成為目前切實可行的手段。

目前研究認為胃癌發(fā)生的高危因素有幽門螺旋桿菌感染、鹽及腌制食品、膳食纖維攝入量、胃癌家族史、胃癌癌前病變等。

①幽門螺旋桿菌感染。 目前已有大量的研究表明，幽門螺桿菌是胃癌的主要危險因素。 在我國大樣本研究證明， 幽門螺旋桿菌感染人群比非感染者發(fā)生胃癌的危險性（OR 值）高達3.2，日本一項研究表明，超過90%的胃癌患者有幽門螺旋桿菌感染史[6]。 幽門螺旋桿菌引起胃癌發(fā)生的機制尚不清楚， 可能與細菌產(chǎn)生的毒力因子造成胃黏膜損傷，并引起一系列分子生物學改變有關(guān)，其具體機制尚需進一步探討研究。

②飲食因素。 大量流行病學調(diào)查研究表明，胃癌高發(fā)區(qū)的居民喜食高鹽及腌制食品。 而其蔬菜及水果攝入量不足。 目前已有研究表明[7]，飲食中的鹽攝入與胃癌的風險直接相關(guān)，且二者呈線性相關(guān)。 而新鮮蔬菜水果富含膳食纖維，及維生素C、β-胡蘿卜素等，具有抗氧化能力，有清除體內(nèi)亞硝酸鹽的作用，從而降低胃癌的發(fā)病率。

③胃癌家族史。 目前流行病學調(diào)查資料表明，胃癌的發(fā)病有明顯的家族聚集性[8]。 但同一家庭的成員往往有類似的環(huán)境因素，如相似的飲食習慣，且有可能同時感染幽門螺桿菌等。 因此，家族史作為胃癌的獨立危險因素尚需進一步證實。 近年來，有學者從表觀遺傳學的角度研究，證實DNA 甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA 等可影響基因表達，從而促進腫瘤發(fā)生[9-11]。

④胃癌的癌前病變。 胃癌的癌前病變主要包括萎縮性胃炎和腸上皮化生。

Correa[12]提出的慢性非萎縮性胃炎-慢性萎縮性胃炎-胃黏膜腸上皮化生-異型增生（中重度）-胃癌的模式成為目前公認的腸型胃癌的發(fā)生模式。 各種致癌因素如幽門螺旋桿菌感染、 基因改變等均可促進癌前病變的發(fā)生及發(fā)展，使其進一步發(fā)展成胃癌。 因此，對癌前病變的早期診斷及干預是降低胃癌發(fā)病率和改善預后的重要措施。

1.2 早期胃癌的內(nèi)鏡下診斷

目前，早期胃癌的診斷依賴于胃鏡+活組織檢查。 常規(guī)的胃鏡檢查方法為普通白光內(nèi)鏡檢查， 有研究表明[13]，普通白光內(nèi)鏡檢查對早期胃癌的診斷率在50%～70%左右，雖然并不高，但其易于操作，價格較低，適合于對全胃黏膜的篩查，并發(fā)現(xiàn)可疑病變，為進一步檢查奠定基礎(chǔ)。早期胃癌在內(nèi)鏡下的表現(xiàn)依據(jù)其形態(tài)特征，分為3 類：①隆起型（Ⅰ型）。 即病變隆起于正常胃黏膜表面，隆起高度達到胃正常黏膜厚度的2 倍以上。②表淺型（Ⅱ型）。共分為3 個亞型：表淺隆起型（Ⅱa 型），即病變部位隆起于正常胃黏膜表面，但不超過胃正常黏膜厚度的2 倍；表淺平坦型（Ⅱb 型），病變部位幾乎與正常胃黏膜保持水平，可表現(xiàn)為局部黏膜粗糙等；表淺凹陷型（Ⅱc 型），病變部位黏膜凹陷， 但深度局限于黏膜內(nèi)， 病變部位多表現(xiàn)為糜爛。 ③凹陷型（Ⅲ型），病變部位明顯凹陷，深達黏膜下層，病變部位多表現(xiàn)為潰瘍形成。 胃鏡下早期胃癌的表現(xiàn)常常為多種形態(tài)的混合型，例如Ⅱa+Ⅱb 型、Ⅱa+Ⅱc 型、Ⅱb+Ⅱc 型、Ⅰ+Ⅱc 型等。 劉鑫等[14]通過研究279 例早期胃癌的常規(guī)胃鏡下表現(xiàn)， 發(fā)現(xiàn)早期胃癌的病灶以平坦型居多，約占76.7%，而其中又以Ⅱa+Ⅱc 型表現(xiàn)居多，占早期胃癌總數(shù)的35.8%。因此，在日常胃鏡檢查中，發(fā)現(xiàn)Ⅱa+Ⅱc 型表現(xiàn)的病變要高度警惕，仔細觀察，必要時通過窄帶成像+放大內(nèi)鏡（NBI+ME）技術(shù)進行觀察，并進行病理活檢。

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的進步，近年來，增強內(nèi)窺鏡技術(shù)已經(jīng)普及開來， 最重要的技術(shù)如放大內(nèi)鏡 (magnifying endoscopy，ME)及 窄 帶 成 像 內(nèi) 鏡(narrow band imaging，NBI)。放大內(nèi)鏡顧名思義，是通過變焦鏡頭，將圖像可放大60～170 倍。而窄帶成像內(nèi)鏡是利用濾光器過濾掉內(nèi)鏡光源所發(fā)出的紅藍綠光波中的寬帶光譜，僅留下窄帶光譜。 由于血液對窄帶光波的吸收作用，NBI 技術(shù)可大大增強消化道黏膜血管的圖像， NBI+ME 的聯(lián)合應用，可顯著提高對伴有微血管改變的病變的診斷準確率， 對早期胃癌的診斷相對于普通白光內(nèi)鏡檢查具有明顯的優(yōu)勢[15]。放大內(nèi)鏡可以清晰顯示黏膜表層的細微結(jié)構(gòu)(如腺管開口形態(tài))，而窄帶成像技術(shù)可以清晰顯示黏膜淺層的毛細血管網(wǎng)(微血管形態(tài))，二者結(jié)合可顯著增強黏膜表層的對比性，能夠準確的判斷分析黏膜表層的細微結(jié)構(gòu)。 在NBI+ME 下，早期胃癌一般有3 個特征性改變： ①黏膜腺管開口形態(tài)紊亂不規(guī)則或消失； ②黏膜微血管形態(tài)紊亂不規(guī)則或毛細血管網(wǎng)消失；③病變與周圍黏膜有分界線。 對于符合這3 個特征的病變進行病理活檢， 結(jié)果顯示具有較高的胃癌檢出率。 但是，NBI+ME 對全胃進行檢查既費時又費力。 因此，目前常規(guī)做法仍為首先進行普通白光內(nèi)鏡檢查， 對于可疑病變，用NBI+ME 檢查及活檢病理檢查進一步明確。

此外，還有許多新興的內(nèi)鏡技術(shù)，如色素內(nèi)鏡、顯微內(nèi)鏡、高清智能電子染色內(nèi)鏡（I-scan）等，但其尚未在臨床廣泛應用， 其對早期胃癌的診斷價值需進一步總結(jié)研究。

1.3 早期胃癌的血清學診斷

上一節(jié)已說明， 胃鏡及相關(guān)技術(shù)對早期胃癌具有較高的診斷價值。 但其畢竟為侵入性檢查，存在一定痛苦及風險，并且依賴設備，中國內(nèi)鏡醫(yī)生缺乏，大規(guī)模檢查增加內(nèi)鏡醫(yī)生負擔，因此，其只適合高風險個體的監(jiān)測，并不適合大規(guī)模人群的篩查。 近年來，血清學篩查逐漸在日本、韓國等國家開始普及，為非侵入性檢查，容易被接受，適合大規(guī)模篩查，篩查出高危人群后再進行胃鏡檢查，提高早癌檢出率。 目前常用的血清學篩查指標有胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)、胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ)、二者的比值（PGR）以及胃泌素17(G-17)等[16]。

胃蛋白酶原(PG)是胃蛋白酶的無活性前體。胃粘膜產(chǎn)生兩種生物化學上不同的PG，即PGⅠ和PGⅡ。 PGⅠ主要由胃底腺主細胞和頸黏液細胞分泌,PGⅡ由這些細胞以及幽門腺和Brunner 腺細胞分泌。 胃炎早期時，二者均分泌增加；而隨著炎癥進展，主細胞被幽門腺取代，使得PGⅡ的水平繼續(xù)增加，而PGⅠ水平開始下降。結(jié)果，PGR值（PGⅠ/PGⅡ）開始降低。 因此，PG 值可較好的反映胃粘膜的泌酸功能， 被稱為 “血清學活檢”[17]。 而其中PGⅠ、PGR 水平的下降，可敏感地反映胃萎縮的水平，可作為早期胃癌的高風險因子之一[18]。

胃泌素17(G-17)是由胃竇G 細胞合成和分泌的酰胺化胃泌素， 其含量占胃泌素總量的90%以上。 G-17 也是反應胃竇分泌功能及萎縮狀況的敏感指標之一。 有研究表明[19]，G-17 和PG 聯(lián)合應用，可顯著提高對早期胃癌的篩查的敏感性和特異性， 可作為對大規(guī)模人群的篩查評估指標。

2 展望

當今，胃癌仍是世界死亡率最高的惡性腫瘤之一。 我國作為胃癌的高發(fā)地區(qū)，提高胃癌的早期診斷率，是提高人民生活質(zhì)量，減輕社會經(jīng)濟負擔的重要措施，是關(guān)乎國計民生的重大課題。 然而，我國目前的早期胃癌診斷還處于初級階段，遠遠落后于臨近的日韓等國家。 因此我們醫(yī)療工作者必須繼續(xù)努力， 進行大規(guī)模的流行病學調(diào)查研究，并借鑒日韓等國的先進經(jīng)驗。 確立我們自己國家的胃癌高風險人群的篩查標準，并制訂相應的管理策略，監(jiān)測項目以及最佳監(jiān)測間隔等，提高早期胃癌的診斷成功率，改善胃癌患者的生存質(zhì)量。