癌癥免疫治療前沿進(jìn)展

趙凱，陳晨

（武漢大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，湖北 武漢 430072）

1 過繼細(xì)胞治療

過繼性免疫治療（Adoptive Cell Transfer Therapy，ACT），是指從腫瘤患者體內(nèi)分離出免疫活性細(xì)胞，在體外進(jìn)行相應(yīng)的改造，再將這些成功改造后的免疫細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增并回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，使患者的機(jī)體免疫功能增強(qiáng)的同時(shí)也不會引起排斥反應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。過繼性免疫治療包括很多種，例如腫瘤侵潤淋巴細(xì)胞（TIL）療法和TCR-T 療法等。

TIL 療法是把患者腫瘤周圍組織的淋巴細(xì)胞分離出來，然后將這些淋巴細(xì)胞在體外用生長因子IL-2 處理擴(kuò)增，最后將這些擴(kuò)增的淋巴細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，實(shí)現(xiàn)有效的免疫效果。

TCR-T 療法則是將患者體內(nèi)的普通T 淋巴細(xì)胞分離出來，然后根據(jù)患者的個人情況，設(shè)計(jì)能夠識別患者腫瘤抗原的T 細(xì)胞受體（TCR），利用基因工程手段，將設(shè)計(jì)的新基因轉(zhuǎn)入到T 細(xì)胞內(nèi)并鑒定相應(yīng)的TCR 是否成功表達(dá)，最后將經(jīng)過改造后能識別腫瘤的T 細(xì)胞擴(kuò)增后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤免疫治療中起著越來越重要的作用，2018 年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎頒給了美國科學(xué)家James Allison 和日本科學(xué)家Tasuku Honjo，以表彰他們在癌癥免疫治療所做的貢獻(xiàn)。免疫檢查點(diǎn)阻斷治療是指通過阻斷T 細(xì)胞的抑制通路來調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的功能[2]。抑制CTLA 4 和PD-1 這兩種免疫檢查點(diǎn)的抗體已經(jīng)顯示出顯著的抗腫瘤作用[3-4]。

James Allison 發(fā)現(xiàn)了CTLA-4（cytotoxic tlymphocyte associated antigen 4，細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原）蛋白，CTLA-4 是T 細(xì)胞表面的跨膜蛋白，它能夠?qū) 細(xì)胞起著一種‘剎車’作用，當(dāng)免疫系統(tǒng)需要活化T 細(xì)胞進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞時(shí)，腫瘤細(xì)胞就通過激活CTLA-4 來阻礙T 細(xì)胞活化，進(jìn)而逃避免疫系統(tǒng)的控制。

Tasuku Honjo 則是在T 細(xì)胞抑制受體PD-1（Programm ed cell death protein 1，程序性細(xì)胞死亡蛋白 1 ）的發(fā)現(xiàn)上做出了重要貢獻(xiàn)，PD-1 表達(dá)在免疫細(xì)胞上，它的配體PDL1/2 則可以表達(dá)在腫瘤細(xì)胞上，當(dāng)PD-1 和其配體PD-L1/2結(jié)合后將會形成抑制信號，導(dǎo)致免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別和殺傷的功能受到了抑制。針對PD-1 的治療研究有很大的前景，基于PD-1/ PD-L1 靶點(diǎn)的免疫治療在臨床上的應(yīng)用得到了很大的發(fā)展。

3 多肽疫苗

疫苗是指用失去致病性的病原微生物所制成生物制品，它可以激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)而不致??；多肽疫苗是按照病原體抗原基因中已知或預(yù)測的某段抗原表位的氨基酸序列，通過化學(xué)合成技術(shù)制備的疫苗?？茖W(xué)家曾利用多種方法來開發(fā)產(chǎn)生腫瘤反應(yīng)T 細(xì)胞的疫苗[5]。這項(xiàng)工作是從早期針對小鼠的開拓性研究中發(fā)展出來的，在這些研究中，滅活腫瘤細(xì)胞疫苗阻止了隨后活腫瘤細(xì)胞的接種[6]。盡管如此，這些疫苗在治療荷瘤動物時(shí)效果并不太好。后續(xù)表達(dá)免疫刺激細(xì)胞因子的腫瘤組成的疫苗提高了抗腫瘤能力，但其臨床效果并不突出[7]。因此，我們主要可以通過特定的腫瘤相關(guān)抗原來設(shè)計(jì)更有效的疫苗。

雖然腫瘤免疫治療給了我們很大的希望，我們?nèi)砸芮嘘P(guān)注其所帶來的問題。過繼細(xì)胞治療具有個性化的特點(diǎn)，我們需要根據(jù)患者自身的病情病因來設(shè)計(jì)治療方案，這會造成昂貴的治療成本，同時(shí)還會帶IL-6 與TNF-α 等細(xì)胞因子、炎癥外標(biāo)志物蛋白表達(dá)增加，還伴隨發(fā)燒、低血壓、肌痛和其他全身癥狀的副作用。由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的良好免疫效果，其相應(yīng)的生物制品研發(fā)呈現(xiàn)出火爆的狀態(tài)，從2011 年首個免疫檢查點(diǎn)抑制劑Ipilimumab 上市至今，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的市場份額都在逐年增加，但是免疫檢查點(diǎn)抑制劑也會給患者帶來胃腸道、肝臟、皮膚和內(nèi)分泌系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)。多肽疫苗的改造能有效激起強(qiáng)烈免疫反應(yīng)，因?yàn)槎嚯耐ǔＲ子诤铣?，其臨床使用成本較低。因而許多人認(rèn)為抗腫瘤多肽疫苗是一種較好的抵抗腫瘤的方式。然而，使用多肽疫苗的臨床研究并沒有產(chǎn)生太理想的治療效果[8]。疫苗臨床研究應(yīng)用效果不佳主要有兩個原因：①免疫原性不佳；②免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的存在。后續(xù)的免疫治療研究我們可以根據(jù)每種方法的特點(diǎn)來設(shè)計(jì)更有針對性的策略，或者將不同的治療方法結(jié)合起來，爭取達(dá)到更佳的腫瘤治療效果。