紹興地區(qū)非結(jié)核分枝桿菌肺病流行病學(xué)及臨床特征分析

陶學(xué)芳 金法祥 趙梁燕 孫金軍

非結(jié)核分枝桿菌（non-tuberculous mycobacteria，NTM）是分枝桿菌屬內(nèi)除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外的其他分枝桿菌，NTM感染肺臟，引起肺部病變稱為非結(jié)核分枝桿菌肺?。╪on-tuberculous mycobacteria pulmonary disease，NTMPD）[1]。隨著醫(yī)務(wù)工作者對NTMPD認(rèn)識的不斷提高，分枝桿菌菌種鑒定技術(shù)的進步，易感性患者增加，NTMPD發(fā)病呈增多趨勢，且該病臨床表現(xiàn)不具有特異性，影像學(xué)表現(xiàn)及細(xì)菌涂片與結(jié)核病相似，常會誤診為肺結(jié)核或耐藥而反復(fù)進行治療，已成為威脅人類健康的重要公共衛(wèi)生問題[2-3]。本研究對紹興地區(qū)NTMPD的流行病學(xué)及臨床特征進行分析，旨在為臨床醫(yī)生提供更多NTMPD的甄別思路和防治的科學(xué)依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象 2018年1月至2019年12月本院肺科住院、經(jīng)痰或支氣管肺泡灌洗液分枝桿菌培養(yǎng)陽性的患者330例，其中NTMPD 121例，男64例，女 57例，年齡26～89（63.69±13.58）歲；其余經(jīng)菌種鑒定為肺結(jié)核 209例，男 152 例，女 57 例，年齡 15～94（56.69±20.97）歲。本研究經(jīng)紹興文理學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會審批同意。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) NTMPD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照“非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療專家共識”[4]：具有呼吸系統(tǒng)癥狀和（或）全身癥狀，胸部X線檢查發(fā)現(xiàn)有空洞、多灶性支氣管擴張或多發(fā)性小結(jié)節(jié)病變等，已排除其他疾病，并確保標(biāo)本無外源性污染的前提下，符合以下條件之一者可作出診斷：（1）2次痰NTM培養(yǎng)鑒定均為同一致病菌；（2）支氣管肺泡灌洗液中NTM培養(yǎng)陽性1次，同時陽性度為2+以上；（3）支氣管肺泡灌洗液中NTM培養(yǎng)陽性1次，同時抗酸桿菌涂片陽性度為2+以上。

1.3 資料收集 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)進行回顧性研究，收集兩組患者的人口學(xué)資料、既往病史、臨床癥狀、影像學(xué)檢查結(jié)果并進行比較。

1.4 分枝桿菌培養(yǎng)和菌種鑒定 分枝桿菌培養(yǎng)采用美國BD公司的BACTEC MGIT 960全自動分枝桿菌培養(yǎng)檢測系統(tǒng)；分枝桿菌培養(yǎng)陽性結(jié)果的標(biāo)本采用MTB抗原檢測膠體金法對MTB和NTM進行鑒別：MTB抗原檢測陽性為MTB，MTB抗原檢測陰性為NTM；采用DNA微陳列芯片法對NTM菌株進行進一步菌種鑒定。羅氏培養(yǎng)基由杭州嘉偉生物公司提供，結(jié)核分枝桿菌抗原檢測試劑盒（膠體金法）（試劑批號：TB150501）由杭州創(chuàng)新生物檢控技術(shù)有限公司提供，分枝桿菌菌種鑒定試劑盒（試劑批號：0106161611）由北京博奧生物集團有限公司提供。HybSet微陣列芯片雜交儀、芯片洗干儀、微陣列芯片掃描儀（Lux-Scan 10 K-B）均由北京博奧生物集團有限公司提供。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NTM菌種鑒定結(jié)果 121例NTMPD患者中，NTM菌種鑒定共檢出9種NTM，其中胞內(nèi)分枝桿菌81例（66.9%），鳥分枝桿菌15例（12.4%），堪薩斯分枝桿菌 7例（5.8%），龜膿腫分枝桿菌6例（5.0%），淡黃分枝桿菌5例（4.1%），草分枝桿菌3例（2.5%），偶然分枝桿菌2例（1.7%），戈登分枝桿菌1例（0.8%），不產(chǎn)色分枝桿菌1例（0.8%）。胞內(nèi)分枝桿菌、鳥分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、龜膿腫分枝桿菌、淡黃分枝桿菌為本地區(qū)分布前5位的NTM菌種，患者共114例。

2.2 主要NTM菌種所致NTMPD患者人口學(xué)資料NTMPD患者人口學(xué)資料見表1，胞內(nèi)分枝桿菌與鳥分枝桿菌在居住地分布上有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），主要分布在農(nóng)村。胞內(nèi)分枝桿菌與鳥分枝桿菌NTMPD患者的性別、年齡和文化程度分布比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3 主要NTM菌種所致NTMPD患者臨床特征 NTMPD患者中既往史、非特異性呼吸道癥狀（咳嗽咳痰、氣促、咯血、發(fā)熱、胸痛）、吸煙史比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）。胸部CT影像學(xué)表現(xiàn)中僅胸膜增厚差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表 2。

表1 主要NTM菌種所致NTMPD患者人口學(xué)資料[例（%）]

表2 主要NTM菌種所致NTMPD患者臨床特征[例（%）]

2.4 NTMPD與肺結(jié)核患者的人口學(xué)資料和臨床特征分析 NTMPD組與肺結(jié)核病組比較，女性、40歲以上人群、城市、戶籍、有慢性阻塞性肺疾病和肺結(jié)核病史、影像學(xué)表現(xiàn)支氣管擴張占比明顯較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），而有塵肺、糖尿病和腫瘤病史、吸煙史、癥狀、肺部空洞和胸膜改變者的占比均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）。見表3。

表3 NTMPD與肺結(jié)核患者人口學(xué)資料和臨床特征的比較[例（%）]

3 討論

近年來，人口老齡化及免疫衰老，各種免疫抑制劑的使用、AIDS的流行及醫(yī)源性感染機會增多、環(huán)境污染等諸多因素及醫(yī)務(wù)人員對NTMPD的認(rèn)識提高，其發(fā)病率逐年上升[5]。在我國由于南北方氣候差異，各地NTM菌種分布具有明顯地域差異,膿腫分枝桿菌復(fù)合群主要分布在我國南部，北京地區(qū)胞內(nèi)分枝桿菌占總NTM的40%，中國東部最常見的NTM是胞內(nèi)分枝桿菌，不同菌種其致病性和藥物敏感性各具特點[6-7]，因此研究本地區(qū)NTM菌種分布特征具有重要臨床指導(dǎo)意義。鳥胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群是我國常見的NTM菌種之一，以胞內(nèi)分枝桿菌為優(yōu)勢，且多見于老年患者及慢性阻塞性肺疾病患者[8]，本研究結(jié)果顯示，2018—2019年紹興地區(qū)經(jīng)痰或支氣管肺泡灌洗液分離到的 NTM感染菌種以胞內(nèi)分枝桿菌為主，其次為鳥分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌和龜膿腫分枝桿菌，和賈彤等報道相似[9]。鳥分枝桿菌感染的NTMPD患者在農(nóng)村發(fā)病為主，不同菌種感染的NTMPD患者臨床表現(xiàn)無特異性，在影像學(xué)表現(xiàn)上，支氣管擴張在NTMPD患者中占比高，胸膜改變在胞內(nèi)分枝桿菌患者中更常見。樓海等[10]研究上海地區(qū)的NTMPD臨床特征發(fā)現(xiàn)4種常見NTMPD患者在臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征上有一定的差異，堪薩斯分枝桿菌患者以男性為主，病灶較少有支氣管擴張或胸膜改變，膿腫分枝桿菌患者以女性為主，既往多合并支氣管擴張史，筆者分析認(rèn)為地區(qū)間的NTM菌種分布差異導(dǎo)致不同的研究結(jié)論，臨床醫(yī)生在作出治療決定時需要從患者的臨床特征和NTM菌種等上述這些因素出發(fā)綜合考慮[11]。

NTMPD容易被誤診為肺結(jié)核病，且療效較差，根治困難，對患者的身心健康產(chǎn)生不利影響，給患者帶來較重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)和藥物不良反應(yīng)，也影響結(jié)核病的防控工作[12]。人口學(xué)資料顯示，NTMPD女性占比較肺結(jié)核組高，在40歲以下人群中占比低，城市占比高于肺結(jié)核組，而肺結(jié)核患者發(fā)病年齡低，外省如貴州、四川等來本地務(wù)工人員在肺結(jié)核發(fā)病中占有一定比率，而極少有NTMPD發(fā)病，體現(xiàn)出NTMPD發(fā)病的性別、年齡和地域差異。本組資料比較NTMPD患者和肺結(jié)核患者臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)，兩組無差異表現(xiàn)，故NTMPD臨床表現(xiàn)無特征性，和肺結(jié)核在臨床癥狀和影像學(xué)方面極為相似，且NTM為抗酸染色陽性，單純使用抗酸染色涂片和分枝桿菌培養(yǎng)的方法不能區(qū)別結(jié)核和NTM，在無菌種鑒定結(jié)果的情況下,可長期被誤診為肺結(jié)核[13]。本研究采用DNA微陣列基因芯片技術(shù)對研究對象的痰和肺泡灌洗液標(biāo)本進行NTM菌種鑒定，快速準(zhǔn)確地鑒別肺結(jié)核和NTMPD，對早期診斷分枝桿菌病、及時正確用藥、控制院內(nèi)感染有重要意義，關(guān)于本地區(qū)NTMPD流行病學(xué)和臨床特征的研究可提升醫(yī)生對NTMPD的識別能力，減少肺結(jié)核和NTMPD的誤診，促進本地區(qū)對該疾病的防控。

NTMPD多發(fā)生于結(jié)構(gòu)性肺部疾病的基礎(chǔ)上，如慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張、肺結(jié)核病、塵肺、肺囊性纖維化等，NTMPD患者的肺通氣功能減退較肺結(jié)核患者更為明顯，NTMPD病程較長、肺組織破壞較重、存在并發(fā)癥、繼發(fā)NTM感染是導(dǎo)致這些人群預(yù)后差和死亡的重要因素[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核、支氣管擴張在NTMPD中占比高，是NTMPD的易患因素，因此需要強調(diào)在結(jié)構(gòu)性肺病患者中的分枝桿菌送檢，在這些患者中及時診斷發(fā)現(xiàn)合并的NTMPD，可減少抗菌藥物和激素的不合理使用，改善患者預(yù)后。

紹興地區(qū)分枝桿菌感染率高，從流行病學(xué)和臨床特征盡早識別肺結(jié)核和NTMPD，推廣NTM檢測技術(shù)，縮短NTMPD的診斷時間，對本地區(qū)疾病防控有重要流行病學(xué)意義。本研究存在一定的局限性：對于鑒定的NTM菌種沒有進行藥物敏感試驗，影響NTMPD的精準(zhǔn)治療；回顧性研究本院住院病例資料，具有地域局限性和病例選擇性偏倚；NTM菌種樣本量不均一，部分NTM菌種樣本量太少，研究結(jié)果可能存在偏倚，為更好研究本地區(qū)NTMPD的流行病學(xué)特征，需要延長研究時間，增加研究樣本量。