3D-ASL聯(lián)合1H-MRS評(píng)價(jià)重度OSAS患者早期腦組織改變的應(yīng)用價(jià)值

趙育英 毛新峰 劉東 姚麗娣 張惠美 陸華東

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是常見(jiàn)與睡眠相關(guān)的呼吸障礙性疾病，是由于睡眠時(shí)上氣道阻塞或狹窄引起的呼吸暫?；虻屯?，常伴有間歇性低氧血癥、高碳酸血癥、白天嗜睡等癥狀[1]。OSAS患者早期腦組織改變常表現(xiàn)為缺血缺氧、腦白質(zhì)損傷和神經(jīng)代謝異常[2]。國(guó)外大量的神經(jīng)影像學(xué)研究提示，長(zhǎng)期短暫缺氧易導(dǎo)致額葉白質(zhì)、扣帶回皮質(zhì)等腦區(qū)細(xì)微結(jié)構(gòu)及功能異常，并累及軸突的完整性[3-4]。本研究采用三維動(dòng)脈自旋標(biāo)記（3D-ASL）、彌散張量成像（DTI）、磁共振波譜（1H-MRS）3種功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）方法，對(duì)右側(cè)額葉進(jìn)行檢查，分析各項(xiàng)fMRI成像參數(shù)變化，選出最優(yōu)參數(shù)，并確定其診斷OSAS患者早期腦組織改變的閾值，以指導(dǎo)臨床上對(duì)患者進(jìn)行早期干預(yù)和判斷預(yù)后。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集本院2015年12月至2019年12月首次就診經(jīng)多導(dǎo)睡眠儀（PGS）監(jiān)測(cè)確診的重度OSAS患者83 例，男 54 例，女 29 例，年齡 23～66（46.47±11.02）歲。主要臨床表現(xiàn)為睡眠過(guò)程中打鼾且鼾聲不規(guī)律，呼吸及睡眠節(jié)律紊亂，反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停與覺(jué)醒，晨起頭痛、頭暈，白天嗜睡明顯，注意力不集中，記憶力下降，不同程度抑郁和焦慮。并選取同期83例無(wú)OSAS表現(xiàn)的健康體檢者作為健康對(duì)照組；兩組均排除心腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾病及精神疾病等。兩組對(duì)象年齡、性別、BMI等一般情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批同意，所有患者與志愿者均簽署知情同意書。

表1 重度OSAS組與健康對(duì)照組一般情況對(duì)照

1.2 方法

1.2.1 OSAS診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸障礙學(xué)組《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：7 h睡眠期間呼吸暫停反復(fù)發(fā)作30次以上或呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）＞5次/h，每次持續(xù)時(shí)間10 s；OSAS嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為：輕度，5 次/h＜AHI≤15 次/h；中度，15 次/h＜AHI≤30次/h；重度，AHI＞30 次/h。

1.2.2 fMRI檢查 采用GE Discovery 750 3.0T超導(dǎo)型MRI掃描儀，利用32通道標(biāo)準(zhǔn)頭部線圈進(jìn)行掃描。（1）常規(guī) MRI掃描：采用 T1WI序列：TR=1 750 ms，TE=25 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，矩陣256×256；采用 T2WI序列：TR=6 816 ms，TE=106 ms，層厚 5 mm，層間距 1.5 mm，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，矩陣 256×256。（2）3D-ASL成像：采用3D快速自旋回波（FSE）序列，TR 4 630 ms，TE 10.5 ms。層厚 4 mm，層數(shù) 36 層，采集次數(shù)（NEX）=2，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣 128×128，標(biāo)記延遲時(shí)間（posted labeling delay，PLD）1 525 ms，時(shí)間約255 s。將所采集的原始圖像傳至GE Advantage Workstation 4.6工作站，應(yīng)用Function Tools處理軟件中自帶的3D-ASL后處理軟件選擇閾值后生成腦血流量偽彩圖。采用大小約20 mm2圓形感興趣區(qū)（region of interest，ROI）對(duì)右側(cè)額葉白質(zhì)、扣帶回進(jìn)行腦血流量（cerebral blood flow，CBF）值測(cè)量。（3）DTI成像：采用單次激發(fā)自旋回波-回波平面序列（single-shot spin echo-echo plain imagine，SS-SE-EPI）。TR=6 000 ms，TE=78 ms，翻轉(zhuǎn)角=90°，NEX=2，矩陣 128×128，層厚5 mm，層間隔 0 mm，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，擴(kuò)散敏感梯度取20個(gè)方向，b值取0和1 000 s/mm2。將所采集的原始圖像傳至工作站，重建出FA圖和ADC圖，采用大小約20 mm2圓形ROI對(duì)選定區(qū)域進(jìn)行各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）值和表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC） 值測(cè)量；（4）1H-MRS 成像：采用多體素3D-CSI技術(shù)掃描，采用點(diǎn)解析波譜（point resolved spectroscopy，PRESS）成像序列，成像參數(shù)為：TR 1 000 ms，TE 144 ms，層厚 5 mm，層間距 0 mm，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣 18×18，NEX=1，控制水峰的半高全寬＜10 Hz，水抑制平均為98.6%，掃描時(shí)間為328 s。將所采集的原始圖像傳至GE Advantage Workstation 4.6工作站，應(yīng)用Function Tools處理軟件中自帶的MRS后處理軟件自動(dòng)生成MRS圖。選取額葉白質(zhì)和扣帶回皮質(zhì)作為 ROI，選擇最小體素（1 體素=20～40 mm3）作為測(cè)量單位，獲得該區(qū)腦組織1H-MRS曲線，測(cè)量選定區(qū)域N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）和肌酸（Cr）等代謝物的絕對(duì)值，并計(jì)算NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr的比值（圖1-6，見(jiàn)插頁(yè)）。

圖1 三維動(dòng)脈自旋標(biāo)記（3D-ASL）偽彩圖

圖2 各向異性（FA）偽彩圖

圖3 表觀彌散系數(shù)（ADC）偽彩圖

圖4 雙側(cè)額葉多體素磁共振波譜（1H-MRS）掃描ROI

圖5 雙側(cè)額葉多體素磁共振波譜（1H-MRS）掃描ROI取值

圖6 各區(qū)域的N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）、肌酸（Cr）、NAA/Cho、Cho/Cr和 NAA/Cr等參數(shù)

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用ROC曲線分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的fMRI參數(shù)，并計(jì)算AUC、靈敏度、特異度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 重度OSAS組與健康對(duì)照組fMRI成像參數(shù)對(duì)比重度 OSAS組右側(cè)額葉白質(zhì) CBF、FA、ADC、NAA/Cho與健康對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；重度 OSAS患者右側(cè)額葉扣帶回 CBF、ADC、NAA/Cho、Cho/Cr與健康對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表 2、3。

2.2 ROC曲線分析 選取右側(cè)額葉白質(zhì) CBF、FA、ADC、NAA/Cho，右側(cè)扣帶回 CBF、ADC、NAA/Cho、Cho/Cr作為預(yù)測(cè)腦組織改變的陽(yáng)性指標(biāo)。右側(cè)額葉白質(zhì)CBF、FA、ADC、NAA/Cho 的 AUC 分別為 0.865、0.863、0.826、0.993，提示NAA/Cho是診斷早期腦白質(zhì)改變的最優(yōu)參數(shù)，其最佳臨界值為1.390，靈敏度為0.967，特異度為0.967；右側(cè)額葉扣帶回CBF、ADC、NAA/Cho、Cho/Cr的 AUC 分別為 0.950、0.815、0.921、0.897，提示CBF是診斷腦灰質(zhì)改變的最優(yōu)參數(shù)，其最佳臨界值為39.63 ml/（min·100g），靈敏度為0.917，特異度為0.817。見(jiàn)表 4、5，圖 7-10。

3 討論

OSAS由于夜間反復(fù)出現(xiàn)低氧血癥、高碳酸血癥及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂常導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，主要表現(xiàn)為嗜睡、疲勞感、注意力不集中、記憶力下降、認(rèn)知功能障礙和精神心理問(wèn)題[6]，甚至出現(xiàn)缺血性腦卒中。隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展，fMRI已廣泛應(yīng)用于臨床，并能在腦組織形態(tài)改變之前于分子水平、代謝水平發(fā)現(xiàn)腦組織改變。3D-ASL是MRI灌注成像方式之一，能在不需要對(duì)比劑的情況下定量測(cè)量CBF，早期發(fā)現(xiàn)腦血流量的異常，可反映組織器官活性功能的重要信息[7]；DTI是目前唯一能夠在活體中無(wú)創(chuàng)顯示白質(zhì)纖維束走形方向、排列、緊密度以及髓鞘完整性的MRI成像技術(shù)，通過(guò)定量測(cè)定FA值和ADC值反映腦白質(zhì)纖維的損傷[8]，可以顯示在常規(guī)MRI無(wú)法發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)細(xì)微結(jié)構(gòu)的異常。1H-MRS是一種利用MRI現(xiàn)象和化學(xué)位移作用對(duì)特定原子核及其化合物定量分析的MRI成像技術(shù)[9]，可以無(wú)創(chuàng)性定量測(cè)定大腦中特定腦區(qū)NAA、Cho、Cr等不同代謝產(chǎn)物濃度，以反映腦組織生理及病理變化特點(diǎn)的一種分析方法。3種fMRI檢查各有優(yōu)勢(shì)，篩選出敏感反映腦組織改變的fMRI參數(shù)將有助臨床早期干預(yù)和有效治療。

表2 兩組對(duì)象右側(cè)額葉白質(zhì)fMRI參數(shù)的比較

表3 兩組對(duì)象右側(cè)扣帶回fMRI參數(shù)的比較

表4 右側(cè)額葉白質(zhì)CBF、FA、ADC、NAA/Cho的ROC曲線結(jié)果

表5 右側(cè)扣帶回CBF、ADC、NAA/Cho、Cho/Cr的ROC曲線結(jié)果

圖7 右側(cè)額葉白質(zhì)腦血流量（CBF）、各向異性（FA）、N-乙酰天門冬氨酸/膽堿（NAA/Cho）的ROC曲線

圖8 右側(cè)額葉表觀彌散系數(shù)（ADC）的ROC曲線

圖9 右側(cè)扣帶回腦血流量（CBF）、各向異性（FA）、N-乙酰天門冬氨酸/膽堿（NAA/Cho）的ROC曲線

圖10 右側(cè)扣帶回表現(xiàn)彌散系數(shù)（ADC）、膽堿、肌堿（Cho/Cr）的ROC曲線

文獻(xiàn)報(bào)道OSAS患者夜間頻繁發(fā)生缺氧-復(fù)氧交替，可增加自由基水平和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致腦內(nèi)多處神經(jīng)元損傷，尤其是額葉皮質(zhì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和神經(jīng)元的完整性[10-11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：OSAS患者反復(fù)間斷性缺氧和睡眠片段化都可單獨(dú)作用引起前額葉皮層神經(jīng)元的丟失，而前額葉皮層與記憶過(guò)程和執(zhí)行功能關(guān)系密切[12]。本研究通過(guò)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，NAA/Cho是診斷右側(cè)額葉腦白質(zhì)損傷的最優(yōu)參數(shù)，其靈敏度和特異度均為0.967，高于其他3種參數(shù)。NAA/Cho的降低與NAA的降低和Cho的升高有關(guān)，主要是由于OSAS患者睡眠過(guò)程中出現(xiàn)反復(fù)低氧血癥和高碳酸血癥，導(dǎo)致線粒體功能障礙或神經(jīng)元的脫失，從而導(dǎo)致NAA減低。所產(chǎn)生的各種毒性代謝產(chǎn)物使細(xì)胞膜遭到破壞，磷脂分解增加和（或）合成減少而使Cho升高。1H-MRS作為目前唯一無(wú)創(chuàng)性研究活體組織器官代謝變化的成像技術(shù)，通過(guò)測(cè)定代謝產(chǎn)物，為腦白質(zhì)損傷的早期診斷提供了具有高靈敏度、高特異度的生物學(xué)指標(biāo)[13]。

本研究通過(guò)對(duì)重度OSAS右側(cè)額葉扣帶回fMRI參數(shù)通過(guò)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，CBF是診斷腦灰質(zhì)早期缺血性損傷的最優(yōu)參數(shù)，其靈敏度為0.917，特異度為0.817；其次是NAA/Cho。CBF診斷靈敏度高于NAA/Cho，但特異度低于NAA/Cho。大腦是人體代謝最旺盛的器官，也是對(duì)血氧需求最高的器官。許多腦部病變先有腦血流量的改變，所以定量研究和評(píng)價(jià)腦組織灌注異常既可以作為病變?cè)\斷、鑒別診斷的依據(jù)，同時(shí)也可作為評(píng)價(jià)臨床治療方案、療效判斷和預(yù)后的重要依據(jù)。OSAS患者存在明顯睡眠功能紊亂、低氧血癥及高碳酸血癥。有研究表明，腦功能改變與腦血流量密切相關(guān)[14]。3D-ASL技術(shù)以動(dòng)脈血中的水分子作為內(nèi)源性標(biāo)志物來(lái)檢測(cè)CBF，研究發(fā)現(xiàn)其灌注檢測(cè)水平與動(dòng)態(tài)磁敏感灌注成像（DSC）、PET等具有很高的一致性[15-18]。文獻(xiàn)報(bào)道正常人腦白、灰質(zhì)血流灌注存在差異，皮質(zhì)微血管含量較多、血液流速較快，所產(chǎn)生信號(hào)較強(qiáng)，并且在顯示病變方面，皮質(zhì)較白質(zhì)顯示更準(zhǔn)確[19]。Parkes等[20]利用ASL對(duì)34例健康人腦灌注進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，健康人腦皮質(zhì)CBF明顯高于腦白質(zhì)。當(dāng)大腦發(fā)生輕微缺血時(shí)，由于皮質(zhì)基礎(chǔ)血流灌注較高，其血流減低較白質(zhì)更為明顯，因此能解釋3D-ASL對(duì)腦皮質(zhì)灌注減低更為敏感。3DASL可全面反映重度OSAS患者大腦血流灌注狀態(tài)，尤其對(duì)于腦皮質(zhì)，其閾值可作為診斷重度OSAS腦灌注減低陽(yáng)性的指標(biāo)。3D-ASL作為一種安全無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射的檢查技術(shù)在重度OSAS檢查中具有重要的應(yīng)用價(jià)值，可作為常規(guī)序列應(yīng)用于臨床工作中。

總之，fMRI成像中3D-ASL、1H-MRS技術(shù)能夠揭示大腦白質(zhì)腦血流改變與代謝異常，為早期評(píng)價(jià)腦組織改變提供新的分析方法，有助于了解腦組織病變的病理生理過(guò)程。