放射性碘治療格雷夫斯病影響因素分析

李娜，王寧

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合內(nèi)二科，新疆 烏魯木齊)

1 Graves病概念及流行病學(xué)特征

甲狀腺毒癥(Thyrotoxicosis)是指任何原因引起的循環(huán)中的甲狀腺激素過(guò)多，引起全身各個(gè)系統(tǒng)興奮性增高和新陳代謝加速的一組臨床綜合征，可分類為甲狀腺功能亢進(jìn)類型和非甲狀腺功能亢進(jìn)類型。其中甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)，是指甲狀腺合成甲狀腺激素過(guò)多而引起的甲狀腺毒癥，其病因包括彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves' disease)、甲狀腺自主高功能腺瘤和結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫等。一項(xiàng)調(diào)查我國(guó)10個(gè)城市目前碘狀況以及碘攝入量的增加對(duì)甲狀腺疾患譜和患病率的影響的研究表明，我國(guó)甲亢患病率約為1%，亞臨床甲亢患病率為2.6%，兩者合計(jì)為3.7%[1]。其中，Graves病是甲亢最常見(jiàn)的類型，約占甲亢類型的80%以上。Graves病(GD)是一種器官特異性自身免疫性疾病，特點(diǎn)是產(chǎn)生針對(duì)促甲狀腺激素(thyrotropin，TSH)受體的抗體(TRAb)，這種抗體結(jié)合并激活TSH受體導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)的臨床表現(xiàn)。一項(xiàng)對(duì)天津地區(qū)的社區(qū)人群的大樣本流行病學(xué)抽樣調(diào)查顯示：31530例患者中共發(fā)現(xiàn)Graves病89例，總患病率為 0.282%(男：0.166%，女：0.397%)[2]。

2 131I治療Graves病的國(guó)內(nèi)外現(xiàn)狀

2.1 131I治療歷史

放射性碘治療良性甲狀腺疾患的歷史已有70多年，50-90%的甲亢患者在131I治療后1年內(nèi)治愈。在1895年時(shí)發(fā)現(xiàn)碘是甲狀腺組織的組成部分，20年后發(fā)現(xiàn)甲狀腺組織可以主動(dòng)攝取碘。在1923年，亨利·普盧默(Henry Plummer)將碘作為手術(shù)的輔助治療手段，此后不久，碘成為治療Graves病的一個(gè)重要部分。

2.2 131I治療優(yōu)點(diǎn)

2.2.1 131I治療有效性

目前臨床上治療Graves病甲亢的方法主要有3種：抗甲狀腺藥物治療(anti-thyroid drug，ATD)、放射性131I治療(radio active iodine，RAI)、外科手術(shù)治療，方法的選擇因地區(qū)而異，我國(guó)主要選擇ATD治療，美國(guó)等國(guó)家首選131I治療，其中ATD為非甲狀腺破壞性治療，避免手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及輻射暴露，但其治療持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，部分患者因藥物的不良反應(yīng)而需要停藥，且治療后疾病復(fù)發(fā)的比例相對(duì)較高(ATD的復(fù)發(fā)率大約在50%，75%在停藥后的3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā))，手術(shù)治療為甲狀腺破壞性治療，可能在治療后發(fā)生終生性甲減，需終生應(yīng)用甲狀腺激素替代治療，且手術(shù)本身可能存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)(如：喉返神經(jīng)的損傷、甲狀旁腺功能減退癥)，Yuan Ju[3]等人針對(duì)抗甲狀腺藥物與131I治療比較的meta分析中指出，放射性碘治療干預(yù)后，患者癥狀改善明顯，臨床效果顯著，且副作用和復(fù)發(fā)率減少。且有關(guān)研究顯示，131I治療GD甲亢的療效，一次性治療緩解率約為50%～80%，總有效率達(dá)95%以上，治療后無(wú)效率約為2%～4%，復(fù)發(fā)率為1%～4%，且131I治療服藥簡(jiǎn)單、質(zhì)優(yōu)價(jià)廉、依從性好，與其他治療方法相比，131I治療GD甲亢的整體有效率較高，同時(shí)有較高的價(jià)格效益比。

2.2.2 131I治療安全性

大量研究顯示，131I治療Graves甲亢的有效率高，安全性好，不影響患者生育，也不會(huì)導(dǎo)致Graves病患者的甲狀腺癌及其他癌癥的發(fā)病率增加。一項(xiàng)針對(duì)131I治療的甲亢患者的長(zhǎng)期隨訪研究表明，吸碘治療后的患者其甲狀腺癌、血液系統(tǒng)疾病的發(fā)病率與此類疾病的自然發(fā)病率無(wú)明顯差異[4]。在對(duì)兒童和青少年的隨訪研究中報(bào)道，20歲以下的甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者經(jīng)吸碘治療后，其生育能力和后代生長(zhǎng)情況與普通人群比較無(wú)明顯差別[5,6]。

2.3 131I治療副作用

131I治療Graves甲亢的有效率高，復(fù)發(fā)率少，但隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，131I治療后的永久性甲狀腺功能減退癥似乎不可避免，且治療后出現(xiàn)的放射性甲狀腺炎[7,8]、誘發(fā)甲狀腺相關(guān)眼病[9]、致癌等問(wèn)題導(dǎo)致患者及部分醫(yī)師在選擇131I治療時(shí)存在顧慮。一項(xiàng)針對(duì)全國(guó)內(nèi)分泌醫(yī)生發(fā)出的問(wèn)卷調(diào)查顯示，在391人中，有32%的醫(yī)生首選放射性碘治療甲亢，在對(duì)選擇放射性碘治療甲亢的主要考慮因素中，78%的醫(yī)生擔(dān)心治療后的永久性甲減，14%的醫(yī)生擔(dān)心因131I治療后影響生育，8%的醫(yī)師擔(dān)心治療后的致癌問(wèn)題[10]。

2.4 131I治療劑量選擇

目前確定131I治療Graves病的劑量方法有三種[11]：(1)計(jì)算劑量法，(2)半固定劑量法，(3)固定劑量法，其中計(jì)算劑量法根據(jù)甲狀腺的質(zhì)量和甲狀腺攝131I率(RAIU)計(jì)算，通常每克甲狀腺組織的劑量范圍 為 2.59 MBq～4.44 MBq，口 服131I活 度 (MBq)=[計(jì)劃量(MBq/ g)×甲狀腺質(zhì)量(g)]/[最高RAIU或24h RAIU(%)]，半固定劑量法則在估算甲狀腺質(zhì)量基礎(chǔ)上進(jìn)行計(jì)算，通常較小甲狀腺(＜30g)劑量為185 MBq[5.0 mCi]，中等大小甲狀腺(30g～50g)劑量為370 MBq[10.0 mCi]，較 大 甲 狀 腺 (＞50g)劑 量 為 555 MBq[15.0 mCi]，固定劑量法則給予固定劑量，即131I370～740 MBq[10.0mCi～20.0 mCi]。國(guó)外多采用固定劑量法，但我國(guó)131I治療Graves病指南推薦計(jì)算劑量法，即個(gè)體化劑量方案(推薦級(jí)別：C)[11]。

可以看出，無(wú)論是國(guó)外還是國(guó)內(nèi)，131I治療越來(lái)越成為大多數(shù)甲亢患者及醫(yī)生的首選或者重點(diǎn)選擇的治療方案。

一系列國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究評(píng)估了放射性碘治療GD的治療效果及相關(guān)影響因素，目前考慮主要影響放射性碘治療GD的因素包括以下幾點(diǎn)。

3 131I治療Graves病甲亢影響因素

3.1 甲狀腺大小

131I治療前的甲狀腺大小可能是影響131I治療療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Kuanrakcharoen P[12]等人的研究顯示，甲狀腺質(zhì)量越大，則131I治療效果越差，失敗率越高，這與國(guó)外相關(guān)研究結(jié)果一致[13-15]，而在其他研究中則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)相關(guān)性[16,17]。同樣，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究表明，甲狀腺質(zhì)量與131I治療效果呈負(fù)相關(guān)[18-21]，在徐志勇[19]等人的研究中，甲狀腺質(zhì)量大于60g的Graves病甲亢患者需要更大的131I劑量來(lái)獲得治愈，但尚不能排除吸碘劑量對(duì)研究結(jié)果的影響，因此，甲狀腺質(zhì)量對(duì)131I治療結(jié)果的影響機(jī)制仍不清楚，原因在于甲狀腺質(zhì)量與一系列其他因素相關(guān)，如疾病的嚴(yán)重程度、免疫反應(yīng)性、年齡等，而這些因素在復(fù)雜的相互作用中可能影響131I的治療結(jié)果。

3.2 甲狀腺攝碘率(RAIU)

一系列前瞻性及回顧性國(guó)外研究表明131I的治療效果與甲狀腺攝碘率 (RAIU)呈負(fù)相關(guān)[12，15-17，22]，這與國(guó)內(nèi)研究基本一致[20]，但這與直覺(jué)上的預(yù)期相反。而在Zheng W[23]等人研究顯示碘治療GD的一次性治愈率為78.7%，其中24小時(shí)攝碘率越高，一次性治愈率越高，這與相關(guān)研究結(jié)果恰好相反。關(guān)于RAIU影響131I治療結(jié)果的可能分析如下：(1)因國(guó)內(nèi)相關(guān)研究多采用計(jì)算劑量法，131I治療Graves病甲亢的劑量主要根據(jù)甲狀腺質(zhì)量及RAIU，因此甲狀腺攝碘率直接影響吸碘劑量，RAIU越高，則吸碘劑量越小，吸碘治療效果越差；(2)可能是甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞本身生物學(xué)上對(duì)輻射敏感性的差異——對(duì)高攝碘率表現(xiàn)出低的輻射敏感性所致。

3.3 病程

國(guó)內(nèi)徐志勇[19]等人的研究顯示發(fā)病3個(gè)月之內(nèi)的患者接受吸碘治療的有效率高達(dá)95.5%，同樣在Min，Liu[16]等人的研究中也發(fā)現(xiàn)病程＞6個(gè)月是吸碘治療失敗的影響因素之一。經(jīng)過(guò)分析認(rèn)為主要有以下幾方面的原因：(1)病程較短患者因服用藥物時(shí)間短，抗甲狀腺藥物(ATD)保護(hù)作用弱，因此吸碘治療效果好；(2)部分患者雖以甲亢表現(xiàn)為主，但存在甲亢合并橋本甲狀腺炎可能；(3)病程較短，甲狀腺質(zhì)地較軟，對(duì)吸碘治療效果較好。

3.4 甲狀腺激素水平及相關(guān)抗體

3.4.1 甲狀腺激素水平(T3、T4、TSH)

甲狀腺功能亢進(jìn)的嚴(yán)重程度可以從多個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估，就臨床而言，甲狀腺激素水平與甲狀腺功能亢進(jìn)癥的癥狀相關(guān)，可以作為評(píng)估疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。Erem Cihangir[14]等人的研究表明，GD甲亢診斷初期FT3濃度越高的患者，吸碘治療失敗率越高，即血清FT3濃度是RAI治療無(wú)效的重要影響因素，同樣在一些研究中也發(fā)現(xiàn)血清T4、T3及TSH水平與吸碘治療的效果相關(guān)[24-26]，但評(píng)價(jià)時(shí)最適合的指標(biāo)是在無(wú)任何干預(yù)前提下的甲狀腺功能水平，因此在治療前，嚴(yán)重的甲狀腺功能亢進(jìn)癥的患者更有可能對(duì)RAI治療無(wú)效。

3.4.2 甲狀腺相關(guān)抗體

甲狀腺相關(guān)抗體包括TgAb、TPOAb和TRAb，其中TRAb是Graves病的一種高度特異性和敏感性的標(biāo)志物，該抗體的血清水平被認(rèn)為反映了機(jī)體免疫攻擊的程度[27]，Graves病甲亢患者上述抗體均可陽(yáng)性，但高滴度的TPOAb和TgAb可能存在橋本性甲狀腺炎合并GD，預(yù)示131I治療后甲狀腺功能減退癥發(fā)生率高[28]。Zheng W[23]等人認(rèn)為TRAb陽(yáng)性率高的患者則一次性治愈率較低，因此建議TRAb陽(yáng)性的患者需要增加吸碘的劑量以提高治療效果，這與相關(guān)研究結(jié)果一致[18,28]。

3.5 抗甲狀腺藥物(ATD)

我國(guó)對(duì)于初診甲亢患者首選ATD治療，許多臨床醫(yī)師傾向于在131I治療前使患者甲狀腺功能盡量正常，以此減少131I治療后甲狀腺危象的發(fā)生。因此，131I治療前輔助使用ATD是否會(huì)抵消131I治療的效果，這一問(wèn)題仍有爭(zhēng)議。一些作者認(rèn)為如果在行131I治療時(shí)服用抗甲狀腺藥物會(huì)影響治療效果，因?yàn)锳TD會(huì)有輻射保護(hù)作用[29-31]，但一些作者認(rèn)為131I治療前停用內(nèi)科藥物適當(dāng)時(shí)間，131I療效不受影響[32]，因此在進(jìn)行吸碘治療前，通常會(huì)讓患者停用抗甲狀腺藥物至少1周。

4 小結(jié)

根據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究，很顯然，目前尚沒(méi)有單一因素能可靠地預(yù)測(cè)131I治療Graves病的結(jié)果，且各個(gè)研究結(jié)果之間相互矛盾，國(guó)內(nèi)指南推薦[11]，131I可以作為成人Graves病的首選治療方法之一，尤其適用于抗甲狀腺藥物治療無(wú)效或多次復(fù)發(fā)，但因131I治療后所引起的永久性甲狀腺功能減退癥及易患眼病的個(gè)體可能誘發(fā)眼病及治療后的影響生育、致癌等問(wèn)題，導(dǎo)致患者及部分醫(yī)師在選擇131I治療時(shí)存在顧慮，使得大部分患者在選擇131I治療的時(shí)間點(diǎn)把握不準(zhǔn)確，導(dǎo)致甲亢的反復(fù)，關(guān)于抗甲狀腺藥物治療后無(wú)效、復(fù)發(fā)的患者何時(shí)可進(jìn)入131I治療？抗甲狀腺藥物治療后復(fù)發(fā)的患者131I治療的效果如何？反復(fù)的藥物復(fù)發(fā)是否會(huì)影響吸碘治療的效果？我國(guó)以＞50%作為131I治療的切入點(diǎn)，該切入點(diǎn)是否適合于本地區(qū)人群？高攝碘率與低攝碘率人群之間131I治療效果有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異？這些問(wèn)題值得進(jìn)一步探討及驗(yàn)證。還需要大量大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步分析放射性碘治療Graves病甲亢療效的影響因素，從而制定個(gè)體化治療方案，提高治療效果，降低甲減的發(fā)生率，為Graves甲亢的治療提供更多思路。