急性冠脈綜合征患者經皮冠狀動脈介入治療后非罪犯血管病變進展危險因素及防治策略的研究進展

姚冰琪，黃淑田，葛婕麗，臺鳴娟，臺潤東

研究表明，非罪犯血管病變（NCCLs）進展由多種危險因素共同作用導致，是支架內狹窄、支架內血栓形成之外的冠心病患者預后的重要影響因素，而糖尿病、冠狀動脈旁路移植術史和/或經皮冠狀動脈介入治療（PCI）、射血分數(shù)降低、心力衰竭、多支血管病變（MVD）及阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是復發(fā)性急性冠脈綜合征（ACS）患者再住院的獨立預測因素[1]。盡管NCCLs進展的危險因素多是不可變的且缺乏大規(guī)模、多中心臨床試驗證實，但探討其危險因素有助于識別再住院高?；颊撸鳳CI可有效改善NCCLs進展及ACS患者預后已經被大量臨床試驗證實[2-3]。目前，關于ACS患者PCI后NCCLs進展完全血運重建的時機尚未定論，本文對ACS患者PCI后NCCLs進展的危險因素及防治策略進行了綜述，以期為更好地改善ACS患者預后提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 NCCLs進展對ACS患者預后的影響

隨著PCI技術進步，近年來ACS患者支架內再狹窄及支架內血栓形成發(fā)生率已明顯降低，而NCCLs進展已成為影響ACS患者預后的突出問題。PARK等[4]通過對507例行PCI的ACS患者進行研究發(fā)現(xiàn)，PCI后1、2、3年因NCCLs進展而接受二次PCI者所占比例分別為7.7%、14%、16%；與上述研究結果相似，KANEKO等[5]研究結果顯示，PCI后1、2、5年分別累積有9.5%、14.4%、17.6%的日本冠心病患者因NCCLs進展而再次行PCI，且PCI后5年內再次行PCI的ACS患者所占比例并未隨時間延長而有所降低。陳斌等[3]進行的一項回顧性研究結果顯示，與僅針對罪犯血管的PCI相比，包括針對NCCLs在內的完全血運重建可更有效地降低ACS患者全因死亡率〔HR=0.44，95%CI（0.22，0.90）〕和非致死性心肌梗死發(fā)生率〔HR=0.55，95%CI（0.30，0.99）〕。

2 NCCLs進展的危險因素

2.1 血脂異常 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）在冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用。PARK等[4]研究發(fā)現(xiàn)，初次PCI時高膽固醇血癥、LDL-C和三酰甘油（TG）水平升高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL -C）水平降低與ACS患者NCCLs進展及接受二次 PCI有關[4]；FUKUDA等[6]研究發(fā)現(xiàn)，PCI成功的ACS患者中LDL-C與HDL-C比值較低（L/H<1.5）者計劃外血運重建率與LDL-C與HDL-C比值較高（L/H≥1.5）者相比明顯降低（4%與11%，P= 0.04），但即使LDL-C水平達標，部分PCI成功的ACS患者仍存在NCCLs進展風險。

非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）是由多種AS膽固醇組成的混合物，主要包括LDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇、中間密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白（a）〔Lp（a）〕、乳糜微粒及乳糜微粒殘余物，即non-HDL-C=TC－HDL-C。一項納入1 180例LDL-C水平達標（<1.8 mmol/L）的ACS患者的回顧性研究結果顯示，non-HDL-C升高者NCCLs進展率為31.2%，明顯高于non-HDL-C未升高者的10.6%（P<0.05），提示non-HDL-C是LDL-C水平達標的ACS患者NCCLs進展的獨立危險因素[7]。

Lp（a）在人體內長期保持穩(wěn)定，受飲食或運動的影響較小，其水平主要由基因決定，在冠狀動脈粥樣硬化形成及NCCLs進展中均具有重要作用。IKENAGA等[8]通過對410例急性心肌梗死（AMI）患者進行研究發(fā)現(xiàn)，Lp（a）升高（>40 mg/dl）者（n=95）罪犯血管病變再次血運重建率與Lp（a）正常（≤40 mg/dl）者（n=315）相比并無明顯差異，但5年內心源性死亡、心肌梗死發(fā)生率及NCCLs PCI率明顯升高（31.6% 與15.2%，P<0.001），證實Lp（a）是AMI患者主要不良心血管事件（MACE）及NCCLs PCI的獨立預測因子。KRAL等[9]進行的一項觀察性研究發(fā)現(xiàn)，269例有早發(fā)冠心病家族史的健康者中約40.9%存在亞臨床冠狀動脈斑塊，存在亞臨床冠狀動脈斑塊者中位Lp（a）水平高于無亞臨床冠狀動脈斑塊者，且Lp（a）水平與總冠狀動脈斑塊（TCP）體積有關，Lp（a）水平升高者斑塊分布更加廣泛，MACE發(fā)生風險可能更高。

他汀類藥物是目前臨床最常使用的降脂藥物，但其對Lp（a）水平的作用報道不一。有研究表明，約62%的采用他汀類藥物治療的患者在隨訪期間出現(xiàn)斑塊中壞死核心進展，且高水平Lp（a）與其NCCLs斑塊中壞死核心進展有關，提示Lp（a）水平可能是采用他汀類藥物治療的患者存在殘余風險的主要危險因素[8]。

2.2 炎癥因素 大量臨床研究證實，冠心病患者PCI后會出現(xiàn)炎性反應[10]，而超敏C反應蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸、紅細胞分布寬度、血小板高反應性等可通過介導炎性反應而促進 NCCLs進展[11-13]。WANG等[14]在 492例 ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者297處NCCLs中發(fā)現(xiàn)45例患者53處（17.85%）NCCLs進展為罪犯血管病變并行PCI，且其腎上腺素、去甲腎上腺素、C反應蛋白、肌鈣蛋白峰值明顯升高，證實炎癥在STEMI患者NCCLs進展中具有重要作用。XU等[15]研究發(fā)現(xiàn)，支架植入術后NCCLs快速進展的穩(wěn)定型心絞痛患者hs-CRP水平明顯高于未進展者，且hs-CRP水平>1.32 mg/L的穩(wěn)定型心絞痛患者支架植入術后AS快速進展風險增加了3.5倍。

國外一項大型回顧性臨床試驗根據(jù)入院時hs-CRP水平將4 410例AMI患者分為Ⅰ組（hs-CRP水平<1.0 mg/L，n=1 333）、Ⅱ組（hs-CRP水平為1.0～3.0 mg/L，n=1 327）、Ⅲ組（hs-CRP水平為3.1～10.0 mg/L，n=886）、Ⅳ組（hs-CRP水平>10.0 mg/L，n=864），結果發(fā)現(xiàn)四組患者36個月內MACE發(fā)生率 分 別 為 8.8%、8.6%、10.7%、15.4%， 提 示 AMI患 者 36個月內MACE發(fā)生風險隨著入院時hs-CRP水平升高而升高（P<0.001）；進一步分析發(fā)現(xiàn)：四組患者6個月內MACE發(fā)生率分別為1.6%、2.3%、4.3%、6.1%，證實AMI患者6個月內MACE發(fā)生風險隨著入院時hs-CRP水平升高而升高（P<0.001），但四組患者6～12個月內MACE發(fā)生率〔2.4%、2.1%、2.8%、4.0%（P=0.111）〕、13～36個 月 內 MACE發(fā)生率〔4.7%、4.1%、4.0%、6.2%（P=0.218）〕均無明顯差異，提示入院時hs-CRP水平可有效預測AMI患者6個月內MACE，但其預測價值隨著患者發(fā)病時間延長及炎癥作用減弱而逐漸減弱[16]。此外，該臨床試驗還發(fā)現(xiàn)，任何時間段高強度他汀類藥物治療均可使AMI患者36個月內MACE發(fā)生率降低49%，而在接受高強度他汀類藥物治療的AMI患者中，入院時hs-CRP不再與任何時間段MACE相關[15]，這可能也從側面說明高強度他汀類藥物改善AMI患者預后不僅在于其調脂作用，還與其抗炎作用有關。

2.3 糖代謝異常 糖尿病是冠心病的等危癥，血糖控制不佳可導致NCCLs進展。BARMPERIS等[17]通過光學相干斷層成像（OCT）發(fā)現(xiàn)，與不伴糖尿病的ACS患者相比，伴有糖尿病的ACS患者冠狀動脈斑塊中鈣化斑塊數(shù)量較多、鈣化長度較長、鈣化弧及鈣化面積較大，且即使ACS患者糖耐量異常，高胰島素血癥也可導致ACS患者NCCLs進展。MITSUHASHI等[18]通過血管內超聲（IVUS）證實，與不伴高胰島素血癥的ACS并糖耐量異?；颊呦啾?，伴有高胰島素血癥的ACS并糖耐量異?；颊咧械葒乐爻潭炔∽冄苤邪邏K體積較大、斑塊中脂質含量及斑塊易損性較高，因此對ACS患者高胰島素血癥進行評估有助于識別NCCLs進展高?；颊?，從而指導臨床制定早期防治策略。KASHIYAMA等[19]研究結果顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者斑塊體積較大、斑塊負荷較重，而在糖尿病患者中，由最佳藥物治療引起的LDL-C水平變化與NCCLs斑塊變化有關，但在非糖尿病患者中并未發(fā)現(xiàn)這一相關關系。

與糖化血紅蛋白（HbA1c）相比，平均血糖波動幅度（MAGE）即血糖變異性（GV）更能反映血糖控制情況。國外研究表明，約58%的MAGE及hs-CRP水平均較高的ACS患者出現(xiàn)NCCLs快速進展，而僅有約3%的MAGE及hs-CRP水平均較低的ACS患者出現(xiàn)NCCLs快速進展[20]；國內研究表明，與NCCLs緩慢進展的2型糖尿病合并ACS患者相比，NCCLs快速進展的2型糖尿病合并ACS患者MAGE、三支血管病變率較高，提示GV對 NCCLs快速進展的預測價值更高[21]。GOHBARA 等[22]通過 OCT發(fā)現(xiàn)，約 28%的首發(fā)ACS患者存在薄帽（纖維帽厚度<65 μm）纖維斑塊（TCFA），且MAGE較大者TCFA數(shù)量較多，提示GV可作為首發(fā)ACS患者斑塊穩(wěn)定性的預測因子。BENALIA等[23]研究結果顯示，與GV較低的血糖控制不佳的2型糖尿病伴AMI患者相比，GV較高的血糖控制不佳的2型糖尿病伴AMI患者初次SYNTAX評分高40%，殘留病變SYNTAX評分高4倍，且GV與血糖控制不佳的2型糖尿病伴AMI患者冠狀動脈病變嚴重程度有關。因此，血糖波動較大的ACS患者冠狀動脈病變嚴重程度較重，斑塊易損性及NCCLs進展率較高。

2.4 腎功能異常 一項針對慢性腎臟病（CKD）患者冠狀動脈NCCLs斑塊特征的臨床試驗結果顯示，與CKD 1～2期患者相比，CKD 3～5期患者NCCLs斑塊體積、血管外彈力膜面積（EEM）及脂質體積較大，血管腔面積較小，而在標準化治療期間，NCCLs斑塊消退的程度隨腎功能下降而逐漸減小，且CKD 3～5期與NCCLs斑塊進展相關性最強，提示CKD分期越晚，冠狀動脈NCCLs程度越重，斑塊穩(wěn)定性越差[19]。一項研究通過測定包括LDL-C、Lp（a）、β2-微球蛋白在內的28種危險因素發(fā)現(xiàn)，β2-微球蛋白水平>1.92 mg/L的ACS患者3年MACE發(fā)生率為28.7%，若C肽進一步降低（<1.32 μg/L）則其3年MACE發(fā)生率升高至51.2%；亞組分析結果顯示，β2-微球蛋白水平升高的ACS患者3年NCCLs所致MACE發(fā)生率為18.5%，若C肽<2.22 μg/L則其NCCLs所致MACE發(fā)生率升高至25.5%，說明β2-微球蛋白是ACS患者3年MACE最強的預測因子，而聯(lián)合C肽可進一步升高β2-微球蛋白的預測價值[24]。KATAOKA等[25]進行的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，NCCLs快速進展的ACS患者平均尿白蛋白與肌酐比值（UACR）明顯高于非NCCLs快速進展的ACS患者，提示UACR可獨立預測ACS患者NCCLs快速進展，而腎功能異常可加快NCCLs進展。

2.5 OSAHS和代謝綜合征（MS） 一項5年隨訪研究發(fā)現(xiàn)98例ACS合并OSAHS患者隨訪期間MACE發(fā)生率為18.4%，其中66.0%由 NCCLs進展導致[26]。SAITO等[27]研究結果顯示，血尿酸水平（SUA）（>6.4 mg/dl）較高的冠狀動脈粥樣硬化患者斑塊內脂質體積較大，斑塊不穩(wěn)定性較高，提示SUA可作為冠狀動脈粥樣硬化患者斑塊穩(wěn)定性的預測因子。SETHI等[28]通過睡眠監(jiān)測發(fā)現(xiàn)58例ACS合并MS患者OSAHS發(fā)生率為34.5%，且伴有OSAHS的ACS合并MS患者中近1/2存在雙支血管病變，約40%存在三支血管病變；此外，與不伴OSAHS的ACS合并MS患者相比，伴有OSAHS的ACS合并MS患者血管斑塊負荷較重且同一血管更易出現(xiàn)多個病變，提示OSAHS與ACS合并MS患者冠狀動脈病變嚴重程度相關。需要指出的是，隨著人們物質生活水平提高及人群平均體質指數(shù)（BMI）增加，近年來OSAHS及MS患病率逐漸升高，而對于存在OSAHS、MS的ACS患者，臨床醫(yī)生應高度重視其血管病變嚴重程度，而ACS患者應積極進行睡眠監(jiān)測以早期發(fā)現(xiàn)OSAHS及NCCLs進展高?；颊?，及時行完全血運重建以減少MACE的發(fā)生。

2.6 年齡、性別 一項大型回顧性研究表明，與老年患者相比，年輕患者（<45歲）冠狀動脈直徑狹窄進展較快，NCCLs進展率更高，提示年齡是NCCLs進展的獨立危險因素，其原因主要與年輕患者較高的LDL-C、較低的HDL-C及吸煙者較多有關[29]。一項隨機對照試驗（RCT）結果顯示，行不完全血運重建與完全血運重建的女性STEMI伴多支血管病變患者1、2、5年累積死亡率（1年累積死亡率：9%與7%，2年累積死亡率：10%與7%，5年累積死亡率：13%與11%）無明顯差異，而行不完全血運重建男性STEMI伴多支血管病變患者1、2、5年累積死亡率分別高于行完全血運重建的男性STEMI伴多支血管病變患者〔1年累積死亡率：8%與2%（P=0.017），2年累積死亡率：10%與3%（P=0.009），5年累積死亡率：18%與4%（P<0.001）〕，提示不完全血運重建與完全血運重建對STEMI伴多支血管病變患者1、2、5年累積死亡率的影響存在性別差異[30]。TIAN等[31]研究表明，與女性冠心病患者相比，男性冠心病患者冠狀動脈斑塊中脂核長度較長、脂質指數(shù)（LI）較大，其原因可能與男性患者中吸煙者更多有關；此外，該研究結果還顯示，性別、當前吸煙是冠心病患者冠狀動脈LI的獨立危險因素，且男性STEMI患者更傾向行完全血運重建治療。

2.7 斑塊特征、病變位置及類型 ZHENG等[32]通過IVUS分析ACS患者74個破裂和2 396個未破裂NCCLs斑塊發(fā)現(xiàn)，破裂斑塊面積及斑塊負荷均較重，而斑塊負荷截斷值>59.2%識別高危破裂斑塊的靈敏度為71.4%，特異度為92.6%，陽性預測值為29.5%，陰性預測值為98.7%，準確率為91.8%，提示斑塊特征與NCCLs進展有關，而斑塊負荷是唯一一個ACS患者NCCLs進展及破裂的預測因子。HIGUCHI等[33]研究發(fā)現(xiàn)，PCI后左前降支殘留病灶（rLAD）與高齡ACS患者出院時較差的日?；顒幽芰拜^高的1年病死率有關，但與罪犯血管病變位置無關，其原因可能與左主干及左前降支（LAD）近端斑塊負荷較重、斑塊更易發(fā)生破裂而PCI后rLAD直接影響心肌供血等有關。KANG等[34]研究表明，復雜的冠狀動脈病變（B2/C型）是NCCLs進展及行PCI的主要危險因素之一?？傊邏K特征、斑塊位置及類型等共同影響著ASC患者NCCLs進展。

3 NCCLs進展的治療策略

大量RCT證實，完全血運重建可減少ACS患者MACE的發(fā)生[35-36]，但由于心肌損傷處于最危險狀態(tài)時治療非梗死性狹窄可能會導致健康心肌損傷，因此既往相關指南均不推薦對NCCLs行預防性PCI[37]，但隨著近年來PCI技術進步及抗血小板藥物發(fā)展，ACS患者已不需等到NCCLs進展為罪犯血管時再進行干預。有研究表明，在行不完全血運重建的ACS患者中，與殘余病變負荷（rSS）較輕（rSS為1～8）者相比，rSS較重（rSS>8）者NCCLs更多，慢性完全性閉塞、復雜病變更常見，并更易出現(xiàn)心源性死亡和心肌梗死，而行完全血運重建的ACS患者（rSS=0）心源性死亡和心肌梗死發(fā)生率均較低（約為5%），不同rSS的ACS患者30 d內預后存在差異，提示NCCLs干預效果與血運重建類型及rSS有關，rSS>8的ACS患者預后較差，應考慮早期更積極地干預NCCLs[1]。

目前，ACS患者完全血運重建時機仍存在一定爭議：PASCERI等[38]進行的一項納入了11項臨床試驗的薈萃分析結果顯示，其中6項臨床試驗證實立即完全血運重建有效降低了ACS患者死亡或心肌梗死發(fā)生風險，但其余5項臨床試驗均未發(fā)現(xiàn)分期血運重建對ACS患者有任何有益影響。D?NMEZ等[39]通過隨訪發(fā)現(xiàn)，約 20.9%的STEMI患者出院后1個月NCCLs狹窄程度明顯降低（狹窄率減少>15%），而約24.7%的STEMI患者出院后1個月NCCLs狹窄程度出現(xiàn)中度降低（狹窄率減少5%～15%），約13.3%的STEMI患者在初次PCI過程中被認為是嚴重NCCLs但在隨訪中被評估為非嚴重NCCLs并取消了分期血運重建計劃，提示約有1/2的STEMI患者NCCLs狹窄程度由于炎癥、內皮功能障礙及微循環(huán)障礙等原因而在初次PCI過程中被夸大并導致過度診斷與治療，造成支架內血栓及再狹窄發(fā)生率升高等，因此在后期隨訪過程中應對STEMI患者NCCLs狹窄程度進行再評估以避免不必要的血運重建；LI等[40]研究結果支持血流動力學穩(wěn)定的MVD患者行分期血運重建，而在分期血運重建等待期只有2%的患者出現(xiàn)MACE，說明等待期是相對安全的，同時隨訪期間行分期血運重建者MACE發(fā)生率低于行立即完全血運重建者（14.8%與34.7%），且12.6%的患者基于血流儲備分數(shù)（FFR）陰性而放棄了完全血運重建，LI等[40]據(jù)此認為初次PCI只處理罪犯血管并在隨訪期間基于心肌缺血檢測結果優(yōu)化PCI是安全有效的；余曉凡等[41]進行的一項大型臨床試驗結果證實，行分期血運重建的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者預后較好。

最近，一項大型薈萃分析通過總結ACS患者完全血運重建的臨床試驗及相關指南建議而指出，立即完全血運重建在減少ACS患者殘余缺血負荷、預防未來冠狀動脈事件、縮短住院時間、資源利用及費用等方面具有優(yōu)勢，但存在血液高凝狀態(tài)的ACS患者行立即完全血運重建存在并發(fā)癥多、手術時間長、造影劑劑量大、支架內血栓形成發(fā)生率高等風險[42]。因此，2015年美國心臟病學會基金會（ACCF）/美國心臟協(xié)會（AHA）指南將MVD患者PCI推薦意見由Ⅲ類改為Ⅱb類[43]，2017—2018歐洲心臟病學會STEMI指南則將MVD患者PCI推薦意見定為Ⅱa類并支持出院前對ACS患者NCCLs進行血運重建[44-45]。

4 小結與展望

綜上所述，ACS患者NCCLs進展受血脂異常、炎癥因素、糖代謝異常、腎功能異常、OSAHS、MS、年齡、性別、斑塊特征、病變位置及類型等多種因素影響，深入了解其危險因素有利于初步識別NCCLs進展高?；颊呒爸笇R床早期行血運重建以改善患者預后，但ACS患者NCCLs進展的治療策略尚存在一定爭議，且治療策略的制定需結合患者冠狀動脈病變類型及病變嚴重程度、血流動力學、經濟基礎、醫(yī)療政策等進行綜合考慮。目前，雖然多數(shù)學者仍建議ACS患者NCCLs在初次PCI后15 d內進行血運重建，但ACS患者NCCLs最佳血運重建時機仍需大規(guī)模、多中心的RCT進一步研究證實。

作者貢獻：姚冰琪進行文章的構思與設計及數(shù)據(jù)整理與分析，撰寫論文，對文章整體負責，監(jiān)督管理；葛婕麗、臺鳴娟、臺潤東進行資料收集；黃淑田負責文章質量控制及審校。

本文無利益沖突。