超聲引導消融治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的研究進展

何年安 陳 薇

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism，SHPT)最常見于尿毒癥長期透析患者，也可見于長期維生素D缺乏及小腸吸收功能障礙患者。因低鈣刺激甲狀旁腺增生或自主分泌腺瘤形成，導致甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)分泌異常增多，引起嚴重的鈣、磷及骨代謝紊亂。臨床表現(xiàn)主要有全身骨痛、骨折、皮膚瘙癢、感情淡漠或煩躁易怒等，嚴重者可發(fā)生高鈣危象。近年來，超聲引導甲狀旁腺功能亢進的射頻[1-3]和微波[4-6]消融治療取得了良好效果，與傳統(tǒng)的甲狀旁腺切除術(shù)相比，前者具有精準、微創(chuàng)、療效確切以及住院時間短等顯著優(yōu)勢。本文對該技術(shù)應用現(xiàn)狀、存在問題及最新進展做一綜述，旨在更好地開展該項工作。

1 SHPT的治療方法

目前SHPT的治療主要有藥物、手術(shù)和超聲引導消融治療3大類[7]。

1.1 藥物療法 早期的SHPT患者以藥物治療為主，重點是針對高血鈣、高血磷和低血鎂等的治療。主要是口服磷結(jié)合劑、補充活性維生素D類藥物和鈣敏感受體激動劑等。大多數(shù)患者療效較好，但仍有5%～10%患者藥物療效不佳，成為難治性SHPT，需要手術(shù)治療。

1.2 手術(shù)治療 有甲狀旁腺次全切、全切和全切+自體移植術(shù)[8]3種方式，甲狀旁腺次全切除存在切除的腺體大小難以把握、復發(fā)率高，復發(fā)后頸部再次手術(shù)難度較大等不足；全切術(shù)后易發(fā)生頑固性低鈣血癥；全切+自體移植術(shù)的移植腺體亦可再次增生復發(fā)；甲狀旁腺異位常導致異位腺體遺漏切除，療效不佳。此外，慢性腎功能衰竭SHPT患者大多經(jīng)歷了長期透析治療，多伴嚴重的骨質(zhì)疏松、心腦血管和凝血機制異常，一般狀況不佳，麻醉及手術(shù)風險大，迫切需要一種微創(chuàng)、有效的治療手段。

1.3 超聲引導經(jīng)皮消融治療 超聲引導的甲狀旁腺消融治療為難治性的SHPT提供了一種新的微創(chuàng)、有效的治療方法。根據(jù)原理可分為2種：一為早期采用的化學消融，以經(jīng)皮無水乙醇注射(percutaneous ethanol injection，PEI)治療報道最多；另一種為近年來興起的熱消融，療效肯定，有望成為首選的治療方法，主要有經(jīng)皮射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)、微波消融(microwave ablation，MWA)與激光消融(laser ablation，LA)等。

2 經(jīng)皮消融治療的原理

2.1 PEI 無水乙醇可使組織細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)脫水,也可引起組織內(nèi)的血管內(nèi)皮細胞變性、壞死,繼而形成血栓,導致組織缺血壞死，達到消融治療的目的。1985年，意大利Solbiati 等[9]在受到腎腫瘤無水酒精治療的啟發(fā)下，較早報道了12例SHPT的超聲引導PEI治療，取得了肯定的效果，認為PEI對于不能進行手術(shù)的患者或術(shù)后復發(fā)的患者提供了可選的治療方法，并能提高藥物治療的效果，延緩外科治療。PEI消融治療不夠徹底，適合早期病例，因為無水酒精在實性結(jié)節(jié)內(nèi)難以充分彌散，復發(fā)率較高。PEI治療時疼痛癥狀較為劇烈，患者難以接受多次重復治療[10]。

2.2 RFA 是利用高頻交變電流引起組織內(nèi)離子摩擦產(chǎn)熱，在電極尖端周圍產(chǎn)生60～100℃高溫，使組織發(fā)生凝固性壞死。RFA設備由電發(fā)生器、測控單元、電極針、皮膚電極及計算機系統(tǒng)組成一閉合環(huán)路。通過監(jiān)控腫瘤組織的阻抗、溫度等的變化，自動調(diào)節(jié)消融輸出功率，使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死而不至于炭化。RFA特點是射頻電流較為局限，加熱范圍在消融電極旁數(shù)毫米之內(nèi)，穿刺電極針直徑較細(18 G)，容易穿刺靶目標。

彭成忠等[1]的研究認為，RFA可作為臨床藥物治療無效的SHPT患者或不能耐受/拒絕外科手術(shù)的患者的有效治療手段，所有增生的甲旁腺腺體均應消融，術(shù)后1天的血清PTH水平能夠反映療效。

2.3 MWA 微波由發(fā)生器內(nèi)的磁控管產(chǎn)生，經(jīng)電纜傳輸?shù)教炀€尖端發(fā)射，組織中水和蛋白質(zhì)等極性分子在微波的作用下，旋轉(zhuǎn)摩擦產(chǎn)熱，天線尖端周圍組織內(nèi)可產(chǎn)生60～160℃高溫，引起凝固性壞死。熱消融采用的微波頻率為915 MHz或2 450 MHz。與RFA的電極針(18 G)比較，微波天線針略粗(17 G)，鋒利程度不如射頻電極針，經(jīng)皮穿刺常需破皮針。MWA的優(yōu)點是熱效率高，短時間就能產(chǎn)生很高溫度導致組織凝固壞死，更適合較大病灶的移動消融治療。不足之處是，如果消融時間過長，靠近天線針的組織容易過度脫水而炭化，影響微波輻射和消融后病灶的吸收縮小。SHPT的MWA治療得到了多位學者研究的肯定[4-5, 11-12]，尤其適用于病灶較大的病例[5, 13-15]。

2.4 LA 利用光纖將能量傳導到生物組織中，引起組織熱凝固壞死，其效果受激光的波長、功率、脈沖持續(xù)時間等參數(shù)及靶組織自身的光熱物理特性影響。光纖較細，故定位精準，對周邊重要臟器損傷概率小。單根光纖LA的凝固灶較小，較大的病灶則需多針治療來增加消融范圍。熱能主要產(chǎn)生在光纖頭端并向前發(fā)射一定距離，治療時應予以注意。LA消融治療甲狀旁腺功能亢進的報道最早見于2001年[16]，之后的文獻報告不多，對甲狀旁腺功能亢進的療效褒貶不一[17-18]，可能由于其消融灶過小。目前，LA不是甲狀旁腺功能亢進消融治療的主要方法。

3 經(jīng)皮熱消融治療SHPT的適應證與禁忌證

3.1 適應證 目前國內(nèi)的專家共識和指南[19- 20]建議，SHPT 熱消融適應證如下：①嚴重的肌肉骨骼疼痛、皮膚瘙癢或骨質(zhì)疏松等臨床癥狀影響生活質(zhì)量，皮膚、心腦血管等呈進展性異位鈣化，重度貧血伴促紅細胞生成素抵抗；②不能耐受全麻開放手術(shù)或拒絕開放手術(shù)的患者；③高鈣血癥或高磷血癥內(nèi)科治療無效，或?qū)S生素D及其類似物、鈣敏感受體激動劑等藥物抵抗；④持續(xù)性PTH>800 pg/mL；⑤超聲檢查發(fā)現(xiàn)至少1枚甲狀旁腺增大，直徑大于1 cm或最大體積超過300 mm3，或99mTc-MIBI顯示高密度濃縮影。符合以上任一項均建議行熱消融治療。

3.2 禁忌證 絕對禁忌證：①伴有嚴重心、腦或肺功能異常者；②嚴重的凝血功能異常者；③患有精神疾病，不能配合者；④有增生甲狀旁腺對側(cè)喉返神經(jīng)損傷者(喉鏡檢查發(fā)現(xiàn)對側(cè)聲帶麻痹者)；⑤增生的甲狀旁腺與喉返神經(jīng)走行區(qū)域、氣管、食管或大血管等有嚴重粘連且不能有效分離，不能防止以上結(jié)構(gòu)熱損傷者。相對禁忌證：①口服抗凝藥如阿司匹林、華法林等，需停藥7～10 d；②女性患者月經(jīng)期。

4 影像學評估

4.1 超聲檢查 主要是高頻多普勒超聲和超聲造影，具有操作簡便、無創(chuàng)、價廉及可重復性強等優(yōu)點[21]。超聲檢查能夠確定病灶位置、體積、形態(tài)、血供以及與周圍組織的關(guān)系等；超聲造影還可在術(shù)中即刻評價消融效果[15]。超聲診斷SHPT的靈敏度與特異度受甲狀旁腺增生的體積[22]、位置、所用儀器和檢查者經(jīng)驗等影響。超聲難以發(fā)現(xiàn)體積較小(直徑<5 mm)的甲狀旁腺或異位的甲狀旁腺，對增生還是腺瘤也不能做出鑒別。

4.2 核醫(yī)學檢查99mTc-MIBI雙時相平面顯像與 SPECT/CT 同機斷層融合顯像檢查，能夠提高診斷的敏感度及精確度[23-24]，SPECT/CT顯像可獲取精確解剖位置，但易受甲狀旁腺功能狀態(tài)的影響，體積較小者也不易顯示，有一定的假陰性和假陽性率。

4.3 MRI檢查 MR的軟組織分辨率較好，與正常甲狀腺組織相比，甲狀旁腺T1WI常表現(xiàn)為等或稍低信號，T2WI表現(xiàn)為高或高低混雜信號，對于多發(fā)的甲狀旁腺病變的定位診斷，值得選擇。

4.4 CT檢查 CT成像速度快，分辨率較高，薄層CT掃描三維重建可獲取甲狀旁腺病變的立體圖像[25]，對了解甲狀旁腺與周圍組織的解剖關(guān)系，有助于術(shù)前精確定位，此外CT在異位甲狀旁腺檢出方面敏感性也較高。

5 消融方法的選擇和療效比較

趙軍鳳等[6]認為，應根據(jù)增生的甲狀旁腺大小選擇具體的消融方法：<15 mm者，選用RFA；病變腺體最大徑≥15 mm，選用MWA，功率25～35 W。這是因為MWA啟動快，熱效率和熱密度更高，因而較大的病灶更加節(jié)省時間，因此MWA更適合較大的甲狀旁腺增生結(jié)節(jié)[26]。射頻和微波產(chǎn)生熱能均使組織發(fā)生凝固壞死，繼而脫水變硬，機體可通過免疫吞噬使其逐漸萎縮乃至消失。有研究[15]認為，與RFA比較，MWA后病灶吸收變小的時間明顯偏長，可能與MWA組織脫水更多有關(guān)。

6 SHPT消融治療的并發(fā)癥與防治措施

6.1 并發(fā)癥 手術(shù)并發(fā)癥主要有疼痛、出血、神經(jīng)損傷。充分局麻情況下，疼痛一般不劇烈。熱消融本身可止血，即使有出血發(fā)生，通過局部壓迫能夠有效止血。神經(jīng)損傷主要有：①聲音改變，發(fā)生率4%～10%，多數(shù)1周內(nèi)自行緩解；喉返神經(jīng)損傷發(fā)生率約2%[5]，輕度損傷者2～3個月后多數(shù)能夠恢復，少數(shù)不能完全恢復，通過對側(cè)聲帶代償后聲音改變將有所好轉(zhuǎn)；②喉上神經(jīng)損傷，主要表現(xiàn)為嗆咳；③頸交感干損傷，表現(xiàn)為霍納綜合征。此外，消融治療過度者，術(shù)后可出現(xiàn)低鈣血癥。

6.2 防治措施 局部麻醉時將麻藥注射至甲狀腺包膜層，對疼痛減輕十分有效。術(shù)前1周停服抗凝藥物以及術(shù)前24 h無肝素透析對預防術(shù)中出血非常重要。手術(shù)操作過程中在甲狀旁腺四周注射生理鹽水建立隔離帶，能夠很好保護喉返神經(jīng)及周圍重要組織。經(jīng)峽部穿刺途徑，將甲狀旁腺挑起遠離喉返神經(jīng)可有效避免其損傷。為避免發(fā)生雙側(cè)喉返神經(jīng)損傷引起窒息等嚴重的并發(fā)癥，有學者建議分2次消融，每次消融一側(cè)的增生的甲狀旁腺。也有學者認為，在消融完一側(cè)病灶后如果患者的聲音沒有改變，可接著消融另一側(cè)的病灶，一次完成治療，從而降低患者的治療費用。術(shù)前電子喉鏡檢查可避免對有一側(cè)聲帶麻痹者的另一側(cè)病灶消融而引起喉返神經(jīng)損傷，從而預防窒息等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。消融時保留適量甲狀旁腺不予毀損是避免術(shù)后頑固性低鈣血癥的有效措施，對低鈣血癥者通過靜脈或口服補充鈣劑可得到有效治療。

7 SHPT消融治療存在的問題與發(fā)展方向

7.1 存在問題 ①消融不足：增生的甲狀旁腺消融不足時，術(shù)后數(shù)日內(nèi)血清PTH可迅速反彈超過800 pg/mL，導致治療效果不佳；避免該種情況的發(fā)生的措施有，術(shù)前影像學充分評估，制定好消融方案，尤其是要發(fā)現(xiàn)可能存在的異位甲狀旁腺。術(shù)中盡可能充分消融，并通過超聲造影來發(fā)現(xiàn)殘留的未消融病灶，立即進行補充消融。②消融過度：消融過度會導致頑固性的低鈣血癥，需要通過靜脈補充鈣劑。保留1 mm的消融方法是避免過度消融的有效措施。③神經(jīng)損傷：由于神經(jīng)走行的變異，有時難免發(fā)生神經(jīng)損傷，有的甚至是永久性的損傷。因此雙側(cè)同時消融必須在一側(cè)消融無損傷的情況下進行，否則失去對側(cè)的功能代償有可能引發(fā)呼吸困難等嚴重后果。近年來，一種單向發(fā)射的射頻電極研究成功，使得喉返神經(jīng)側(cè)無射頻電流產(chǎn)生，有可能會減少神經(jīng)損傷并發(fā)癥的發(fā)生[27]。

7.2 發(fā)展方向與前景 目前SHPT的消融的療效還缺少長期的隨機對照試驗研究，也缺乏針對3種手術(shù)方式的前瞻性隨機對照研究，尚沒有足夠的證據(jù)顯示哪一種方式療效更好。目前，國際上也沒有公認的專家共識與指南。因此多中心、大樣本的隨機對照試驗研究是其研究的方向。盡管通過透析治療、結(jié)合低磷飲食和藥物治療(主要有鈣敏感受體激動劑、維生素D及其類似物)在一定程度上可以控制早中期患者PTH水平，但頑固性或進展性SHPT患者仍需要手術(shù)干預。我國慢性腎臟病患病率為10.8%[28]，目前國內(nèi)約有20萬例維持血液透析患者，且發(fā)病率有逐年增高趨勢，頑固性的SHPT患者將日漸增多，超聲引導的消融治療必將發(fā)揮重要作用。

總之，與手術(shù)治療相比，超聲引導經(jīng)皮SHPT的熱消融治療不僅具有精準微創(chuàng)和療效可靠等特點，而且具有治療和住院時間短，并發(fā)癥可控，可重復治療等優(yōu)勢，尤其適用于不愿意外科手術(shù)或不能耐受手術(shù)的患者。相信經(jīng)過實踐的檢驗，該技術(shù)有望成為難治性SHPT的首選治療方法。