甲狀腺相關性眼病免疫發(fā)病機制及診療新進展

賀慧慧，侯俊秀

（1.內蒙古醫(yī)科大學研究生學院，內蒙古 呼和浩特；2.內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 內分泌科，內蒙古 呼和浩特）

1 ATO 發(fā)病機制

1.1 TSHR 在TAO 發(fā)病中的作用

甲狀腺刺激激素受體（TSHR）是G 蛋白偶聯(lián)受體家族的成員[1]。刺激甲狀腺的免疫球蛋白和（TSH）與TSHR 的結合會導致受體激活和甲狀腺激素產生失控。這是共認的甲狀腺機能亢進和甲狀腺腫大的基礎。GD 和TAO 可能有共同的病因，也可能有共同的自身抗原。除甲狀腺上皮外，還可以在眼眶內的結締組織和脂肪中檢測到TSHR。與健康捐獻者相比，TAO 患者的眼眶成纖維細胞似乎更高。在培養(yǎng)的眼眶成纖維細胞中發(fā)現(xiàn)了TSHR mRNA，其表達可以通過誘導這些細胞的脂肪細胞分化來增強。免疫熒光可以將強烈的TSHR 染色定位在眼眶成纖維細胞的核周區(qū)域。軌道成纖維細胞通過TSHR 信號激活后，會產生cAMP、pAkt 和透明質酸，這在TAO 的發(fā)病機理中起著重要作用。因此，將來TSHR 抑制劑可能被證明對TAO 的治療或預防有效。

1.2 淋巴細胞在TAO 發(fā)病中的作用

TAO 的炎癥期以T 細胞浸潤為特征，通常伴有肥大細胞，B 淋巴細胞和巨噬細胞。在沒有共同刺激的情況下，T 細胞受體（TCR）的內源性連接不足以激活T 細胞，但會導致T 細胞無反應性，耐受性或耗竭?；罨腃D4+CD45RO+T 細胞出現(xiàn)在早期軌道浸潤眾多。它們產生細胞因子和趨化因子，進而進一步放大免疫反應。B 細胞除了具有分泌抗體的漿細胞的前體功能外，還可以有效地呈遞抗原并產生重要的細胞因子。缺乏B 細胞的小鼠在用TSHR 免疫后無法產生T 細胞反應，因此這些細胞可能是引發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病所必需的[2]。早期漿細胞存活可以通過B 細胞活化因子（BAFF），其出現(xiàn)于自身抗體的產生臨界受體來介導，自身抗體產生還依賴于B 和T 細胞之間復雜的相互作用。

1.3 眼眶成纖維細胞在ATO 中作用

眼眶成纖維細胞產生的糖胺聚糖（GAG）和脂肪組織的增生可使眼球突出，并可能導致視神經受壓。一旦淋巴細胞浸潤并激活眼眶成纖維細胞，這些細胞就會產生GAG，并分化為成肌纖維細胞或脂肪細胞。在TAO 中看到的重塑的主要特征是透明質酸的無序積累。透明質酸的非凡親水性會引起眼眶組織內的體積膨脹。與真皮成纖維細胞相反，眼眶成纖維細胞暴露于白細胞調節(jié)蛋白，IFN-γ 和IL-1β 時，通過誘導UDP-葡萄糖脫氫酶和透明質酸合酶顯示透明質酸的產生顯著增加。TGF-β 可調節(jié)透明質酸生產。PPARγ 激活被證明可以抑制TGF-β 誘導的纖維化相關過程的激活。

1.4 IGF-1R 途徑

英格巴等首先描述了TSH 和IGF-1 通路之間的功能關系后，許多證據已經證明可以加強這種提議的連通性。他們證明了IGF-1 促進大鼠甲狀腺上皮細胞增殖并增強TSH 對DNA 合成的作用。隨后，報告了TSHR 和胰島素樣生長因子-1 受體（IGF-1R）下游信號之間的實質重疊。已經從許多患有GD 的個體的血清中檢測到了抗-IGF-1R 抗體，而在健康對照的絕大多數(shù)血清中卻沒有。這些抗體中至少有一部分似乎可以激活IGF-1R 并啟動可以被顯性陰性IGF-1R 以及單克隆抗IGF-1R 阻斷抗體破壞的信號傳導。此外，與健康組織相比，TAO 眼眶成纖維細胞的IGF-1R 水平升高。當用患者的IGF-1 或IgG 處理TAO 眼眶成纖維細胞時，細胞產生了透明質酸和兩種強大的T 細胞趨化因子，即IL-16和RANTES。此外，來自GD 患者的T 細胞和B 細胞也向IGF-1R+表型傾斜。顯示IGF-1R 的可以預防Fas 介導的細胞凋亡的B 細胞，并與由這些細胞產生抗TSHR 抗體有關[3]。

2 中、重度ATO 免疫治療方案

2.1 糖皮質激素治療

皮質類固醇通常改善眼瞼和結膜腫脹和發(fā)紅和復視，但在減少突眼方面作用較小。2011 年對1045 例IVMP 的回顧顯示IVMP 與急性和嚴重的肝損害有關，有時導致致命的肝衰竭。IVMP 的主要癥狀為近期肝炎、肝臟功能障礙（肝酶增加一倍）、心血管疾病、嚴重高血壓、不受控制的糖尿病和青光眼，累積劑量＞8 g，并應避免連續(xù)給藥（除甲狀腺功能失調的視神經病，由眼眶組織對視神經的壓力引起）[4]。

2.2 利妥昔單抗

利妥昔單抗是一種針對CD20的單克隆抗體，由B 細胞表達，但不表達干細胞或B 細胞前體。它導致B 細胞耗竭，但抗體的產生可以維持，因為CD20不是由骨髓中產生抗體的漿細胞表達的。利妥昔單抗在Graves 眼病中的作用可能是由于B 細胞在抗CD20誘導的溶解后抗原提呈被阻斷，導致T細胞活性降低。

2.3 成纖維細胞的靶向性

TSH 受體刺激抗體對體外培養(yǎng)的人眼眶成纖維細胞產生透明質酸和脂肪生成的刺激作用可被TSH 受體阻斷單克隆抗體和小分子TSH 受體拮抗劑。阻斷TSH 受體介導的信號傳導具有很大的前景，因為它直接干擾刺激免疫球蛋白的作用，這是Graves'病的直接原因。TSH 受體和IGF-1 受體的后信號通路重疊，IGF-1 受體與IGF-1 受體的結合也會增加透明質酸生成和脂肪遺傳學。有證據表明，IGF-1 受體阻斷抗體（例如，特普利木單抗）可以阻斷這些體外效應。隨機對照試驗中，與安慰劑相比，特普利木單抗在活性、中度至-重度Graves'眼病中已經完成。眼眶FI 成纖維細胞表達PDGF受體。PDGF 亞型AA、AB 和BB 在眶內均增加。有活動性和非活動性Graves 眼病患者的組織，由獨立的單核細胞、巨噬細胞和肥大細胞產生。PDGF 通過抑制配體結合受體的自磷酸化而抑制眶FI 細胞的增殖、透明質酸和細胞因子的產生，增加TSH 受體的表達。酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼和尼洛替尼通過阻止配體結合的受體自磷酸化而抑制眶間質細胞的PDGF-受體信號，但有嚴重的副作用，如眶周水腫、周圍動脈閉塞性疾病和腦血管事件。

2.4 T、B 細胞的靶向性研究

針對淋巴細胞的抗體可作為一種潛在的治療手段。例如，CD3抗體消耗T 細胞，并在1 型糖尿病患者早期給予β 細胞功能方面顯示出一些好處。另一種方法可能是使用CTLA 4 的類似物，可限制T 細胞的進一步活化，該方法已被用于抗皮質類固醇類風濕性關節(jié)炎。誘導T 細胞對合成肽靶抗原的耐受性也引起了廣泛的興趣。肽免疫治療對抑制自身免疫性腦脊髓炎的自身免疫反應非常有效。然而，這些T細胞導向的干預措施都沒有應用于自身免疫性甲狀腺疾病。

2.5 細胞因子靶向治療

有些細胞因子（如白細胞介素1β，2，6，8，10）在活動狀態(tài)下眼眶脂肪和結締組織中細胞因子mRNA 的表達明顯高于非活躍疾病，但其他兩組（如腫瘤壞死因子α、干擾素γ、白細胞介素1RA）的表達相似。60 例Graves 眼病患者的腫瘤壞死因子-α 阻斷尚未在隨機對照試驗中測試，小病例系列的結果不太成功。10 例患者中有6 例依那西普改善Graves 眼病，其活動度（即臨床活動評分）高于病情嚴重程度；有報告顯示甲狀腺視神經病變患者的臨床活動評分、色覺和視力在注射亞胺昔單抗后均有改善。10 例給予阿達利莫單抗的患者中，嬰兒的炎癥評分有所改善(僅在嬰兒彈藥基線得分較高的患者中注意到)；嘔吐或運動能力沒有改善。有充分證據表明，白細胞介素-1 受體拮抗劑或可溶性白介素-1 受體可抑制培養(yǎng)的人眶間質成纖維細胞產生糖胺多糖，但這種治療尚未在患者中試驗過[5]。

3 總結

Graves 眼病是眼外肌和眼眶脂肪或結締組織的自身免疫性疾病組織，其具體發(fā)病機制目前尚不清楚。皮質類固醇是治療的主要手段但新的證據免疫機制為探索其他藥物類別提供了基礎。靜脈注射甲基強的松龍脈沖口服潑尼松治療活動性、中度至重度Graves 病的療效和耐受性還建議使用利妥昔單抗作為靜脈內皮質類固醇的可能替代方案。在證據的基礎上到目前為止，利妥昔單抗不能取代靜脈注射甲基強的松龍脈沖，但可能應用于在抗皮質類固醇的病例。對細胞因子靶向治療的藥物目前還缺乏大量的臨床樣本數(shù)據，ATO 病因機制的探討或阻斷促甲狀腺激素受體的拮抗劑還需要更深層次的研究，對前景充滿希望。