甲狀腺全切術(shù)后甲狀旁腺功能減退的研究進(jìn)展

朱紅楊，印國兵

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 乳腺甲狀腺外科，重慶）

0 引言

甲狀旁腺功能減退（HPT）是甲狀腺全切術(shù)后最常見的并發(fā)癥。大多數(shù)患者在數(shù)月內(nèi)恢復(fù)，但仍有部分患者發(fā)展為永久性HPT。一旦發(fā)生術(shù)后HPT 則需要更頻繁的門診隨訪以及更高的醫(yī)療費用，此外，低鈣血癥所引起的眾多癥狀大大影響患者的生活質(zhì)量。隨著研究者對術(shù)后HPT 的重視，涌現(xiàn)出越來越多的新技術(shù)以保護(hù)甲狀旁腺?，F(xiàn)本文對術(shù)后HPT 的發(fā)病情況、危險因素、預(yù)防措施、治療方法等方面進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

根據(jù)歐洲一項隊列研究估計，手術(shù)后HPT 在人群中的患病率為22/100000[1]。各文獻(xiàn)報道的發(fā)病率受手術(shù)范圍、術(shù)中是否原位保存甲狀旁腺及術(shù)者經(jīng)驗等多種因素影響，差別較大。根據(jù)一篇系統(tǒng)回顧文獻(xiàn)統(tǒng)計[2]，暫時性HPT 的發(fā)病率約19%～38%，永久性HPT 的發(fā)病率為0%～3%。

2 癥狀

術(shù)后HPT 的大多數(shù)體征和癥狀是由低鈣血癥引起，因為低血清鈣離子可改變神經(jīng)、認(rèn)知、肌肉和心臟功能，引起一系列癥狀。主要包括感覺異常、肌肉痙攣、疲勞感，少數(shù)患者會出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，包括記憶受損、交談能力受損、注意力不集中，還有部分患者出現(xiàn)椎體外系運動障礙、癲癇發(fā)作、心臟功能損害等癥狀[3]。

3 分類

根據(jù)術(shù)后功能恢復(fù)的時間，HPT 分為暫時性的HPT 和永久性HPT，這是目前使用最為廣泛的分類方法。根據(jù)美國甲狀腺協(xié)會的定義，暫時性HPT 指術(shù)后甲狀旁腺激素低于正常參考值下限持續(xù)時間≤6 個月，而永久性HPT 指術(shù)后甲狀旁腺激素低于正常參考值下限持續(xù)時間＞6 個月。然而，對于明確診斷永久性甲狀旁腺功能低下癥所需的隨訪時間仍未達(dá)成共識。Kim Seok-Mo 等[4]對1467 名接受甲狀腺全切的患者進(jìn)行追蹤，在術(shù)后1 年隨訪時22 人仍有HPT，在這22名患者中，有5 名患者的甲狀旁腺激素（PTH）水平在此后的隨訪期間穩(wěn)定上升，在（27.6±2.9）個月后恢復(fù)正常，之后停止補充鈣和維生素D。因此，診斷永久性HPT 所需的隨訪時間仍需進(jìn)一步研究，以確定甲狀旁腺功能恢復(fù)可能出現(xiàn)延遲的患者，對于這部分患者，臨床醫(yī)生可適當(dāng)增加隨訪時間以避免不必要的治療。

4 影響因素

4.1 解剖因素

在胚胎發(fā)育過程中，甲狀旁腺起源于內(nèi)胚層，由第三和第四咽囊的背側(cè)發(fā)育而來，上甲狀旁腺起源于第四咽囊，在胚胎發(fā)育過程中，它們逐漸與咽囊壁分離，轉(zhuǎn)而依附于甲狀腺背側(cè)，下甲狀旁腺起源于第三咽囊背側(cè)，在胚胎發(fā)育過程中，下甲狀旁腺隨著胸腺組織一起向縱隔遷移，因而下甲狀旁腺位置較上甲狀旁腺變異更大，異位的下甲狀旁腺可分布在其下降路徑的任何位置[5]。此外，正常甲狀旁腺呈淡黃色，與頸部脂肪淋巴結(jié)組織顏色相近，在進(jìn)行手術(shù)過程中，若不加以仔細(xì)鑒別，容易誤切，引起手術(shù)后HPT。

甲狀旁腺的血供亦存在變異，其供血血管主要由甲狀腺上動脈和甲狀腺下動脈發(fā)出。上甲狀旁腺的血供約77%來自甲狀腺下動脈，15%來自甲狀腺上動脈，8%由甲狀腺上、下動脈吻合支發(fā)出供應(yīng)。下甲狀旁腺由甲狀腺下動脈供血占90.3%，由甲狀腺上動脈供血占5%[6]。受甲狀旁腺位置變異影響，甲狀旁腺供血血管走行亦不固定，且甲狀旁腺供血血管為終末動脈，側(cè)支循環(huán)較少，一旦受到損傷，將導(dǎo)致甲狀旁腺缺血壞死。

4.2 其他影響因素

手術(shù)后HPT 的發(fā)生與多種因素有關(guān)，全段甲狀旁腺激素（iPTH）是反映甲狀旁腺功能最直接的指標(biāo)，術(shù)后早期iPTH 檢測可有效識別出發(fā)生HPT 的患者。Suwannasarn M等[7]認(rèn)為術(shù)后4 h 的iPTH 測量值和iPTH 下降的百分比不僅能預(yù)測術(shù)后早期低鈣血癥，還能預(yù)測術(shù)后永久性HPT，前者靈敏度和特異度分別為100%、80.4%，后者靈敏度和特異度分別為94.7%、84.8%。iPTH 下降百分比在一定程度反映了甲狀旁腺功能受損程度，即術(shù)中甲狀旁腺受損傷程度，對術(shù)后早期低鈣血癥有較好的預(yù)測作用，同時與永久性HPT 也有密切的聯(lián)系。

在對術(shù)后HPT 的觀察與治療中，有學(xué)者注意到低鎂與術(shù)后HPT 存在相關(guān)性，Nellis JC 等[8]的研究對620744 名患者的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)低鎂血癥是術(shù)后低鈣血癥的獨立危險因素，并與住院時間延長和護(hù)理費用增加顯著相關(guān)。就目前數(shù)據(jù)而言，圍手術(shù)期患者血鎂和血鈣之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究，以確定糾正鎂代謝障礙是否可以降低手術(shù)后HPT 的發(fā)病率。

圍手術(shù)期維生素D 缺乏是否會導(dǎo)致術(shù)后甲狀旁腺功能低下的發(fā)病風(fēng)險增加目前存在爭議。一些學(xué)者認(rèn)為術(shù)前缺乏維生素D 會增加患者術(shù)后發(fā)生低鈣血癥的風(fēng)險，延長患者的住院時間，甲狀腺切除術(shù)前補充維生素D 可改善預(yù)后[9]。而Manzini G 等[10]認(rèn)為，維生素D 缺乏不能預(yù)測低鈣血癥，即使是嚴(yán)重的維生素D 缺乏癥（＜10 ng/mL），也只顯示出短暫性甲狀旁腺功能低下風(fēng)險升高的趨勢，但不能預(yù)測永久性甲狀旁腺功能低下。但現(xiàn)有文獻(xiàn)的研究對象均有異質(zhì)性，尚需要大樣本的隨機對照實驗來進(jìn)一步驗證維生素D 缺乏與甲狀旁腺功能低下的關(guān)系。

此外，術(shù)者的臨床經(jīng)驗也是重要影響因素。手術(shù)過程中，對甲狀旁腺的識別主要取決于術(shù)者的肉眼識別，術(shù)者的手術(shù)經(jīng)驗在此過程中起著重要作用，手術(shù)經(jīng)驗更為豐富的術(shù)者，手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率更低[11]。

5 預(yù)防措施

5.1 甲狀旁腺原位保存及甲狀旁腺供血血管保護(hù)

甲狀旁腺的原位保存是避免術(shù)后HPT 最重要的措施。通常上甲狀旁腺的識別較為容易，因為它們位置相對固定，而下甲狀旁腺因位置變異較大，識別與保存更為困難。Lorente-Poch L 等[12]根據(jù)原位保存的甲狀旁腺數(shù)目對研究對象進(jìn)行分組，通過比較各組之間HPT 的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)原位保存的甲狀旁腺數(shù)量是影響HPT 發(fā)生的強有力的變量。甲狀旁腺保存數(shù)量越低，術(shù)后出現(xiàn)甲狀旁腺功能的幾率越大。

甲狀旁腺供血血管與甲狀腺關(guān)系密切，甲狀旁腺供血血管為終末動脈，受到損傷后將引起甲狀旁腺缺血壞死，因此，對甲狀旁腺供血血管的保護(hù)也是預(yù)防術(shù)后HPT 的重要措施。

5.2 甲狀旁腺負(fù)顯影

甲狀旁腺負(fù)顯影技術(shù)是將染色劑注入甲狀腺內(nèi)，因染色劑在甲狀腺與甲狀旁腺中分布濃度不同，從而將甲狀旁腺與甲狀腺區(qū)別開來。張海艷等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，使用納米碳進(jìn)行甲狀旁腺負(fù)顯影提高了淋巴結(jié)清掃數(shù)目，且術(shù)后甲狀旁腺損傷明顯少于對照組患者，術(shù)中通過納米碳負(fù)顯影技術(shù)對甲狀旁腺的識別和保護(hù)，可有效降低術(shù)后血清鈣和甲狀旁腺激素下降的發(fā)生率。

5.3 甲狀旁腺自體移植

術(shù)中對意外切除的甲狀旁腺及時進(jìn)行甲狀旁腺自體移植，這是保證術(shù)后甲狀旁腺功能的重要方法。在最近的一篇報道中，朱精強等[14]提出了一套新的甲狀旁腺位置分類方法，以便更好地識別以及指導(dǎo)術(shù)中是否進(jìn)行甲狀旁腺自體移植。該研究根據(jù)甲狀旁腺與甲狀腺及胸腺的位置關(guān)系，將甲狀旁腺分為A1～A3、B1～B3 共6 種類型。A1 型甲狀旁腺位于甲狀腺背膜外緊貼甲狀腺組織，A2 型部分或全部嵌入甲狀腺中，A3 型位于甲狀腺內(nèi)，難以原位保存；B2 型位于胸腺內(nèi)，B3 型位于胸腺周圍，二者均易于原位保存，B1 型包括除B2 及B3 外的其他所有類型，位置變化較大但易于原位保存。最常見的為A1 及B1 型甲狀旁腺，雙側(cè)上極甲狀旁腺因其位置及血供較為固定，A1 及B1 型甲狀旁腺均可獲得較好的保存，而雙側(cè)下極甲狀腺因其滋養(yǎng)血管于術(shù)中分離時易受損，故建議對A1 及B1 型下極甲狀旁腺進(jìn)行自體移植。

6 治療

治療主要為對癥治療，通過鈣劑以及活性維生素D 制劑維持血清鈣離子水平是目前主要治療措施，短期內(nèi)可通過靜脈滴注碳酸鈣制劑補充，但多數(shù)患者仍需要數(shù)周至數(shù)月的時間才能恢復(fù)正常甲狀旁腺激素水平，因此，口服藥物是長期治療的主要方法[15]。Zhang Deguang 等[16]認(rèn)為術(shù)后早期低血鈣水平可能刺激自體甲狀旁腺功能恢復(fù)，因此，建議在甲狀腺切除術(shù)后早期避免外源性鈣的補充，將血清鈣維持在稍低于正常參考值下限，將有助于甲狀旁腺功能恢復(fù)。而Sitges-Serra A 等[17]提出了“甲狀腺旁腺夾板”的假設(shè)，即甲狀旁腺功能恢復(fù)期間，將血鈣維持在正常參考值上限附近，減少對甲狀旁腺細(xì)胞的分泌刺激，有助于受損傷甲狀旁腺細(xì)胞的功能恢復(fù)。目前尚需進(jìn)一步研究以確定術(shù)后促進(jìn)甲狀旁腺功能恢復(fù)的最佳血鈣濃度。

重組人甲狀旁腺激素（rPTH）是近年來HPT 治療的研究熱點，自美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)rPTH 用于難治性HPT 以來，已有較多文獻(xiàn)對rPTH 的治療效果進(jìn)行了研究。長期使用rPTH 的有效性與安全性已得到證實，除此之外，與傳統(tǒng)口服治療方法相比，使用rPTH 可減少患者經(jīng)口服攝入的鈣及活性維生素D，增加腎臟對鈣的重吸收，減少經(jīng)尿液排出的鈣，改善血磷水平，降低了腎結(jié)石及腎功能不全的風(fēng)險，提高患者的生活質(zhì)量。

此外，尚有干細(xì)胞治療、基因治療、緩釋型人重組PTH 等治療方法，但目前相關(guān)文獻(xiàn)報道較少，缺乏有說服力的數(shù)據(jù)，因而目前其臨床應(yīng)用價值有限。

7 小結(jié)

隨著手術(shù)水平的發(fā)展以及外科醫(yī)生對術(shù)中甲狀旁腺的保護(hù)，術(shù)后HPT 的發(fā)病率逐漸下降，但術(shù)后HPT 仍是甲狀腺全切術(shù)后發(fā)病率最高的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者術(shù)后生活質(zhì)量。雖然能通過藥物治療緩解HPT 的癥狀，但術(shù)中識別并原位保存甲狀旁腺以及對甲狀旁腺供血血管的保護(hù)仍然是預(yù)防術(shù)后HPT 最主要，也是最有效的措施，同時，一些甲狀旁腺保護(hù)的新技術(shù)和越來越多先進(jìn)的治療方法不斷出現(xiàn)，最終的結(jié)果是術(shù)后HPT 的發(fā)病率越來越低。盡管目前HPT 仍有著較高的發(fā)病率，但是隨著學(xué)者們的不斷探索，對于HPT 的預(yù)防及治療將不斷有新的認(rèn)識。