陰道環(huán)的研究進展

楊紫霞 夏良育 綜述 寧美英 審校

1.國家衛(wèi)生健康委科學(xué)技術(shù)研究所(北京，100081)；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院

陰道環(huán)(VRs)作為一種緩控釋給藥系統(tǒng)，可持續(xù)釋藥幾周甚至1年，血藥濃度穩(wěn)定，全身副作用小，且作用可逆、取用方便，大大提高了使用者的依從性。目前，已有7種VRs產(chǎn)品上市(表1)，主要應(yīng)用于避孕、激素替代療法(HRT)和輔助生殖技術(shù)(ART)。此外VRs還應(yīng)用于抗人類免疫缺陷病毒(HIV) 感染、治療子宮內(nèi)膜異位癥、提高機體免疫力[1]、抗艾滋病引起的巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎[2]、治療痛經(jīng)[3]等的研究。本文將VRs臨床用途綜述如下。

1 避孕VRs

20世紀60年代末，避孕陰道環(huán)(CVRs)的概念被首次提出，發(fā)表了醋酸甲羥孕酮(MPA)環(huán)的相關(guān)研究。隨后，美國人口理事會率先開發(fā)CVRs，進行了大量研究工作。第一個研制的左炔諾孕酮(LNG，250～290 μg/d)/雌二醇(E2，150～180 μg/d)CVRs，在避孕同時引起了高密度脂蛋白的降低和冠狀動脈粥樣硬化的不良反應(yīng)。隨后研發(fā)的醋酸炔諾酮(NETA，700 μg/d)/E2(140 μg/d)CVRs，容易引起突破性出血(BTB)。在此基礎(chǔ)上，研發(fā)NETA(650 μg/d)/炔雌醇(EE，10, 20, 30, 65 μg/d)CVRs，因突釋效應(yīng)導(dǎo)致EE在環(huán)外層累積，引起惡心嘔吐。

上述雌孕激素復(fù)方CVRs中多含有EE，與EE相比，E2在生理劑量下經(jīng)皮給藥時沒有增加VTE的風(fēng)險[9]，因此，研發(fā)者考慮使用E2替代EE，期望提高安全性、依從性，以及更進一步降低Pearl指數(shù)。Duijkers等[10]將E2應(yīng)用于復(fù)方CVRs的研發(fā)，對E2(300 μg/d)/依托孕烯(ENG，75, 100, 125 μg/d)和E2(300 μg/d)/醋酸諾美孕酮(NOMAC，500, 700, 900 μg/d)CVRs進行研究，均可引起排卵抑制，其中E2(300 μg/d)/ENG(125 μg/d)組表現(xiàn)出規(guī)律的月經(jīng)周期、較低的BTB和閉經(jīng)發(fā)生率。另一項研究中，使用NES(200 μg/d)/E2(10, 20, 40 μg/d)CVRs，摸索理想的E2劑量，結(jié)果未觀察到E2劑量與血清E2水平之間的預(yù)期關(guān)系，未表明月經(jīng)周期是否規(guī)律[11]。最新研究表明，為防止低雌激素對骨骼的影響，NES應(yīng)與更高劑量的E2相結(jié)合[12]，有待進一步的研究。

除孕激素和雌激素外，孕酮拮抗劑和選擇性孕酮受體(PRs)調(diào)節(jié)劑也可以用來避孕。如醋酸烏利司他(UPA)是一種19-諾孕酮衍生物，與人類PRs特異性結(jié)合，產(chǎn)生避孕效果，人口理事會正在研發(fā)其VRs劑型，結(jié)果顯示2500 μg/d環(huán)可產(chǎn)生抑制排卵效果[13]。

2 激素替代VRs

表1 已上市的7種陰道環(huán)

目前，正在研發(fā)E2/PGT 28 d VRs，旨在治療VVA和VMS的同時保護子宮內(nèi)膜。在一項研究中，E2(160 μg/d)/ PGT(10, 20 mg/d)硅橡膠儲庫型VRs，實驗組更年期綜合征發(fā)生率降低并對子宮有保護作用[22]。在另一項研究中，以55名婦女為觀察對象，結(jié)果表明E2(150 μg/d)/PGT(5, 9 mg/d)硅橡膠儲庫型VRs能夠明顯降低更年期綜合征的發(fā)生率。在此基礎(chǔ)上，設(shè)計了E2(160 μg/d)/PGT(4, 8 mg/d)EVA基質(zhì)型VRs，以羊為模型進行試驗，結(jié)果表明，該環(huán)安全、可接受性好，效果明顯，有待進一步臨床實驗[23]。

3 輔助生殖VRs

一項專利設(shè)計了一種一體式PGT VRs，外徑為55 mm，橫截面直徑為8.5 mm，含微粉化PGT 1.8 g，釋放量約為20～30 mg/d，可連續(xù)釋放14 d，藥效學(xué)研究結(jié)果表明其活產(chǎn)率為60%(3/5)，高于雪諾酮凝膠組25%(1/4)[24]。另一項專利描述了與上述類似的PGT硅橡膠VRs，體外釋放量分別是5，10，15 mg/d，三者外徑均為60 mm，橫截面直徑均為9 mm，在隨后進行的以功能性腺缺失女性為研究對象的臨床研究發(fā)現(xiàn)，10 mg/d環(huán)在血漿中的釋放量與15 mg/d 環(huán)差別不大，但明顯高于5 mg/d環(huán)。與肌注100 mg黃體酮比較，15 mg/d環(huán)組的臨床妊娠率(52.9%)遠高于肌注組(38.9%)[25]。

4 抗HIV殺菌VRs

1990年首次提出抗HIV感染殺菌劑這一概念，包括凝膠、VRs、薄膜、片劑、隔膜、膠囊、凍干片劑和納米顆粒。其中，含抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的VRs釋藥周期長，依從性好[27]。

4.1 替諾福韋(TFV)單方VRs制劑

在一項研究中，以無性生活女性為研究對象，連續(xù)14 d使用含有富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF，TFV的前藥)的聚氨酯儲庫型VRs，該環(huán)每日釋放5～7 mg TDF，可連續(xù)釋放1個月，結(jié)果表明該環(huán)對HIV感染有明顯的保護作用，耐受性良好[28]。隨后研究了性活躍女性3個月連續(xù)使用該環(huán)的安全性和藥動學(xué)，由于實驗組中2/3的女性發(fā)生宮頸陰道潰瘍(對照組未見)，該臨床試驗已暫停，結(jié)果表明性活躍女性使用持續(xù)劑量的TDF VRs可能誘發(fā)炎癥反應(yīng)[29]。

4.2 達匹維林(DPV)單方VRs制劑

有兩項臨床試驗評估了含有25 mg DPV的硅橡膠基質(zhì)型VRs(Ring-004)，結(jié)果表明該環(huán)耐受性好，與安慰劑相比，可將HIV發(fā)病率降低約30%，在依從性較好的人群中療效更好[30-31]。在此基礎(chǔ)上，后續(xù)進行的兩項試驗均表明，Ring-004依從性好，在高風(fēng)險人群中，HIV發(fā)病率(分別為每年1.9%、1.8%)遠低于預(yù)期[32-33]。

4.3 馬拉維若(MVC)/ DPV復(fù)方VRs制劑

對含25 mg DPV、100 mg MVC和25 mg DPV/100 mg MVC的28 d基質(zhì)型硅橡膠VRs進行的I期臨床試驗表明，該環(huán)安全且耐受性良好，無不良反應(yīng)；與單方VRs相比，DPV/ MVC環(huán)的峰值濃度(Cmax)更高和曲線下面積(AUC)更大；MVC的釋放量還需進一步確定[34]。

4.4 維克韋羅(VCV)/ MK-2048復(fù)方VRs制劑

美國國家過敏與感染研究院(NIAID)對含VCV、MK-2048和VCV/ MK-2048的儲庫型VRs進行了安全性和藥動學(xué)研究，結(jié)果表明，該環(huán)安全且耐受性良好，VCV(182 mg)/MK-2048(30 mg)環(huán)的Cmax與單方相同[35]。以此為基礎(chǔ)開展的I期臨床試驗評估了低劑量VCV(91 mg)/ MK-2048(10 mg)和常規(guī)劑量VCV(182 mg)/MK-2048(30 mg)環(huán)，常規(guī)劑量組的藥物血漿濃度明顯高于低劑量組[36]。

4.5 TDF/恩曲他濱(FTC)/MVC復(fù)方VRs制劑

美國Auritec制藥公司對TDF、TDF/FTC、TDF/FTC/MVC的7 d豆莢狀嵌入型VRs(pod-VRs)進行了安全性、可接受性和藥動學(xué)研究，結(jié)果表明，該環(huán)接受性高，無嚴重不良反應(yīng)，藥物組織濃度超過目標有效濃度[37]。

5 多功能VRs

多功能(MPT)VRs目前分為兩類：同時載有殺菌劑和其他性傳播疾病治療藥；同時載有殺菌劑和避孕藥。pod-VRs是目前MPT環(huán)最常見的構(gòu)型[38]。

TFV(10 mg/d)/LNG(20 μg/d)90 d VRs是第一個MPT環(huán)，旨在減少HIV、皰疹感染和意外妊娠。I期臨床試驗結(jié)果表明，該環(huán)安全、依從性較好，無明顯不良反應(yīng)，可降低HIV感染率并抑制排卵[39]。隨后對其開展了90 d的臨床研究。DPV(200 mg)/LNG(320 mg)90 d VRs，已完成I期臨床試驗[40]。

6 治療子宮內(nèi)膜異位癥VRs

目前子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)疼痛治療的臨床用藥有口服避孕藥、孕激素、GnRH-a、GnRH拮抗劑、非甾體抗炎藥、選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑(SPRMs)、芳香化酶抑制劑(AIs)等。VRs作為有效的局部給藥途徑，成為傳遞AIs(尤其是阿那曲唑，ATZ)治療EMs的研究熱點。

Nave等[41]正在研究同時釋放ATZ和LNG的復(fù)方VRs，用于治療子宮內(nèi)膜異位癥。該環(huán)為儲庫型環(huán)，載體基質(zhì)和控釋膜均為硅橡膠，外徑54 mm，橫截面直徑5 mm，每天釋放1 mg ATZ和 40 μg LNG，可連續(xù)使用28 d，已進入臨床試驗階段。

7 結(jié)語與展望

Xia等[42]正在研究ATZ儲庫型VRs，環(huán)外徑50 mm，橫截面直徑4 mm，連續(xù)釋放21 d，每天釋放1 mg ATZ，釋放穩(wěn)定，體內(nèi)外相關(guān)性較好(r=0.9251)。

VRs劑型無“首過效應(yīng)”、提高了生物利用度；局部給藥，具有子宮靶向特點；釋藥周期長，從而能提高使用者的依從性，所以具有很好的臨床使用價值。且隨著VRs制備技術(shù)的不斷發(fā)展，構(gòu)型設(shè)計的不斷創(chuàng)新，在避孕、激素替代療法等生殖健康多領(lǐng)域(尤其是HIV預(yù)防和治療方面)一定具有很好的應(yīng)用前景。