X連鎖charcot-Marie-Tooth病GJB1基因突變分析

張 嬋 譚玉杰 王 芳

鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院(471000)

1 臨床資料

先證者男性，30歲，20年前發(fā)現(xiàn)左腳行走無力，腳尖無法用力。隨后3年逐漸出現(xiàn)雙手大小魚際萎縮，力弱，雙手指關(guān)節(jié)彎曲，中指和無名指不能并攏，伴雙上肢麻木、抽筋感。10年前雙小腿輕度萎縮，雙下肢淺感覺輕度減退，隨著病程進(jìn)展雙下肢遠(yuǎn)端肌無力及腱反射減低，雙足趾背屈不能，趾關(guān)節(jié)彎曲，行走時(shí)步態(tài)不穩(wěn),患者聽力在發(fā)病期間有所減弱。精神、智商正常。體格檢查：神志清楚，顱神經(jīng)檢查正常。頸軟，心、肺聽診無異常，雙上肢肌力、雙下肢肌力IV級(jí)，四肢肌張力正常，腱反射減弱。輔助檢查：血清肌酶譜未見明顯異常。左下肢脛、腓神經(jīng)及左側(cè)脛前肌、腓腸肌肌電圖顯示：左側(cè)脛腓神經(jīng)損害(運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢，感覺傳導(dǎo)速度正常)。全外顯子檢測(cè)分析：GJB1基因C.623A>G突變。該位點(diǎn)在人群中發(fā)生頻率極低，經(jīng)SIFT和polyphen軟件對(duì)其進(jìn)行蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)，結(jié)果均為有害。

追蹤家系內(nèi)成員，先證者母親，55歲，10年前出現(xiàn)左側(cè)手指指關(guān)節(jié)輕度彎曲，不伴功能障礙。左下肢輕度萎縮，步態(tài)穩(wěn)。左足遠(yuǎn)端感覺減弱，不伴趾關(guān)節(jié)畸形。先證者哥哥，37歲，5年前出現(xiàn)雙下肢麻木，肌肉輕度萎縮，雙下肢淺感覺減退。雙足趾背屈不能，趾關(guān)節(jié)彎曲，鶴腿樣明顯。其哥哥生育一男孩，目前無異常。姐姐，32歲，目前無異常表現(xiàn)。生育一男孩一女孩，目前無異常表現(xiàn)。家系圖見圖1。

圖1 X連鎖charcot-Marie-Tooth家系圖

2 討論

Charcot-Marie-Tooth病(CMT)又稱遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺神經(jīng)病(HMSN)或腓骨肌萎縮癥，GJB1基因突變引起的CMTXD型發(fā)病率占CMT患者的7%～11%[1]。CMT臨床診斷分型主要依靠患者臨床特征、電生理特征、臨床病理特征等資料進(jìn)行判斷。由于CMT臨床表型復(fù)雜，不容易被確診。而CMTXD患者可有典型的CMT的癥狀，多數(shù)都是青少年發(fā)病，男性癥狀重于女性，下肢病變?yōu)橹鳌MTX位點(diǎn)X染色體Xq13.1，編碼一種相對(duì)分子質(zhì)量32000間隙連接蛋白。該蛋白在周圍神經(jīng)的施旺細(xì)胞和中樞神經(jīng)的少突狀細(xì)胞中編碼[2]。該家系出現(xiàn)的患者男性多且癥狀重，遺傳方式為X連鎖隱形遺傳。家系中女性癥狀較輕或沒有臨床癥狀，與X染色體萊昂化作用有關(guān)[3]。

CMT是一組高度遺傳異質(zhì)性疾病，筆者對(duì)先證者的全外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)該先證者存在GJB1基因的C.623A>G(p.p.Glu208Gly)致病性突變，國(guó)內(nèi)尚未見有該突變報(bào)道，該突變是國(guó)內(nèi)新發(fā)現(xiàn)的CMTX突變位點(diǎn)。GJB1基因全長(zhǎng)10.3kb，包含2個(gè)外顯子，其中第2外顯子包含蛋白閱讀框架(283個(gè)密碼子)，其編碼的CX32蛋白是間隙連接蛋白家族的一種，有4個(gè)跨膜區(qū)、2個(gè)胞外環(huán)，1個(gè)胞內(nèi)環(huán)，C端和N端均位于胞內(nèi)[4]，其作用是在細(xì)胞內(nèi)聚合成六聚體結(jié)構(gòu)八項(xiàng)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜形成半通道，再與相鄰細(xì)胞膜上相同或不同半通道形成完整的間隙連接通道，容許細(xì)胞間離子、小分子、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)快速通過，起細(xì)胞通訊作用[5-6]。本研究中先證者2號(hào)外顯子C.623A到G的錯(cuò)義突變導(dǎo)致第208位谷氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楦拾彼?。該先證者GJB1突變可能導(dǎo)致CX32蛋白正常功能喪失和(或)獲得毒性功能，引起髓鞘功能改變和髓鞘-軸索間相互作用異常，導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變[7-8]。CMT除周圍神經(jīng)病變還可出現(xiàn)中樞神經(jīng)異常[9]，脊柱畸形和感覺神經(jīng)性耳聾[10]。

根據(jù)患者癥狀、體征及相關(guān)肌電圖、全外顯子測(cè)序測(cè)序結(jié)果，CMT診斷明確，詢問病史發(fā)現(xiàn)該患者出現(xiàn)有近幾年聽力下降狀況，考慮出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀。目前尚無逆轉(zhuǎn)該病病程的治療方法，疾病預(yù)后差。在隨后此病研究中增加對(duì)該家系其他成員的檢測(cè)，進(jìn)一步明確該疾病的基因位點(diǎn)，為該家系成員的遺傳咨詢提供合理的指導(dǎo)，同時(shí)也為優(yōu)生提供臨床依據(jù)。