維生素D結(jié)合個(gè)體化運(yùn)動、飲食干預(yù)治療妊娠期糖尿病臨床效果觀察

郭 巍 肇雅娟 趙 聆

大連市中山區(qū)婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心(116013)

我國妊娠期糖尿病(GDM)發(fā)病率為1%～5%，呈上升趨勢[1]。GDM患者內(nèi)代謝環(huán)境改變，嚴(yán)重影響圍生兒正常發(fā)育[2]。胎兒出生后智力發(fā)育也易受到影響并提高其青春期肥胖癥發(fā)生率[3]。GDM患者長期高血糖狀態(tài)會使患者微血管病變加重，血液保持高凝狀態(tài)，供氧能力下降，且易誘發(fā)血栓等并發(fā)癥，胎兒早產(chǎn)概率增加[4]。目前臨床普遍采用門冬胰島素控制患者血糖，但單一藥物往往無法取得滿意療效，對胰島素抵抗者更甚。張言博等[5]報(bào)道，維生素D能有效改善GDM患者病情。飲食及運(yùn)動干預(yù)對治療糖尿病療效受到臨床公認(rèn)，本文就GDM患者治療進(jìn)行了臨床效果觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2016年1月—2017年12月本中心產(chǎn)科收治的初產(chǎn)婦GDM患者86例進(jìn)行前瞻性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡22～40歲；③需行藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎等重要臟器功能障礙；②合并嚴(yán)重免疫系統(tǒng)障礙及血液系統(tǒng)疾病；③既往有高血壓、前置胎盤、多囊卵巢綜合征、糖尿病等病史；④對本次研究所用藥物過敏。隨機(jī)分為觀察組和對照組。所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組每日晚餐前給予門冬胰島素[諾和諾德(中國)制藥有限公司， 3ml:300IU]，初始劑量0.2～0.3IU/kg，1次/d皮下注射。而后根據(jù)患者血糖水平加減劑量；鹽酸二甲雙孤緩釋片(上海情誼藥廠有限公司，0.5g×30片/盒)口服，2次/d，0.5g/次。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上補(bǔ)充口服維生素D3(浙江新和成股份有限公司)，1片/次，1次/d，并行運(yùn)動干預(yù)。根據(jù)有關(guān)指南[7]及相關(guān)糖尿病運(yùn)動干預(yù)研究文獻(xiàn)[8]，由本院專家團(tuán)隊(duì)針對患者制定個(gè)性方案：①孕中期(14～27周)患者，指導(dǎo)適量有氧運(yùn)動，如散步、肌肉拉伸、保健操等，運(yùn)動量保持約50 min/d，運(yùn)動過程中患者心率保持120次/min，體溫不宜>38.5℃，對無流產(chǎn)史和婦科炎癥及心臟病且妊娠穩(wěn)定的患者可進(jìn)行游泳訓(xùn)練；②孕晚期(28～40周)患者，適當(dāng)減少運(yùn)動量，運(yùn)動方式以慢走為主，運(yùn)動量30 min/d。均于進(jìn)食30min后進(jìn)行并選擇較好環(huán)境，室內(nèi)運(yùn)動者應(yīng)保持空氣流通，避開空氣污染嚴(yán)重時(shí)段；運(yùn)動過程中應(yīng)隨身攜帶糖果或餅干等補(bǔ)充能量食品，若途中出現(xiàn)血糖不足及時(shí)補(bǔ)充，運(yùn)動后2 h應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充碳水化合物。運(yùn)動過程中出現(xiàn)氣短、下腹疼痛、眩暈等不良癥狀則及時(shí)停止鍛煉或咨詢醫(yī)生。飲食方案[9]：結(jié)合醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療(MNT)制定，膳食能量=(身高-105)×能量系數(shù)，能量系數(shù)為孕前體質(zhì)指數(shù)(BMI)≤18.5kg/m2為33～38、18.5～25 kg/m2為30～35、>25kg/m2為25～30，BMI增長不足者取高值，增長過快者取低值。此外，患者飲食多選取豆制品、魚、蛋、奶等低脂肪，高纖維素食物為主，遵循少食多餐原則。若患者缺乏微量元素行針對性補(bǔ)充。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)、炎性因子水平，缺血缺氧指標(biāo)，同型半胱氨酸(HCY)和血清胱抑素C(Cys-C)水平，胰島β細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)，妊娠及胎兒結(jié)局。

1.4 檢測及判定標(biāo)準(zhǔn)

采集患者入院時(shí)及治療后1個(gè)月時(shí)標(biāo)本，治療時(shí)長不足者于出院時(shí)采集。①取空腹靜脈血，空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)采用美國ONE TOUCH快速血糖儀測定，糖化血紅蛋白(HbAlc)采用親和層析法測定，檢驗(yàn)儀器及試劑購自英國DREW SCIENTIFIC公司；用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測血清炎性因子高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)水平，試劑盒由美國R&D Systems公司生產(chǎn)。②取胎盤組織標(biāo)本，生理鹽水清洗后保存于4℃50%乙醇中待檢，使用放射免疫試劑盒(上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司)測定低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)、一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)水平，采用酶聯(lián)免疫試劑盒(上海西塘生物有限公司)測定 Caspase-3蛋白酶、Bax蛋白水平。③ HCY和CYS-C，取患者空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定，試劑盒由上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司生產(chǎn)。④胰島β細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)：取患者空腹靜脈血，采用上海艾迪康醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司的E170電化學(xué)免疫分析儀及配套試劑檢驗(yàn)，并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)，胰島素敏感指數(shù)(ISI)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組臨床基本資料比較無差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組基本資料比較

2.2 兩組血糖、炎性因子水平比較

治療前兩組血糖相關(guān)指標(biāo)、炎性因子水平無差異(P>0.05)，治療后兩組各指標(biāo)均有改善，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 治療前后兩組血糖、炎性因子水平比較

2.3 兩組缺血缺氧指標(biāo)比較

治療前兩組HIF-1α、NO、ET-1、Bax、Caspase-3水平無差異(P>0.05)，治療后兩組出現(xiàn)差異(P<0.05)，見表3。

表3 治療前后兩組缺血缺氧指標(biāo)比較

2.4 兩組HCY和Cys-C水平比較

治療前兩組HCY和Cys-C水平無差異(P>0.05)，治療后兩組出現(xiàn)差異(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后HCY和Cys-C水平比較

2.5 兩組胰島β細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)比較

治療前兩組FINS、HOMA-IR、HOMA-β、ISI水平無差異(P>0.05)，治療后觀察組FINS、HOMA-IR低于對照組，HOMA-β、ISI高于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 治療前后兩組胰島β細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)比較

2.6 兩組妊娠及胎兒結(jié)局比較

不良妊娠及不良胎兒結(jié)局發(fā)生率觀察組均低于對照組(P<0.05)，見表6。

表6 兩組不良妊娠及胎兒結(jié)局比較[例(%)]

3 討論

GDM是以高血糖為特征的代謝性疾病，表現(xiàn)為機(jī)體對胰島素敏感性降低，胰島素抵抗，血液胰島素水平升高，延緩胎兒肺部發(fā)育，使胎兒生長加快并誘發(fā)新生兒高膽紅素血癥等嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重者可使胎兒死亡[10-11]。此外，由于常規(guī)飲食及運(yùn)動療法實(shí)施難度較大且不易取得滿意療效，大多患者仍需藥物治療及。門冬胰島素雖能取得一定療效，但部分患者存在胰島素抵抗，需聯(lián)合使用增敏劑[12]；但增敏劑安全性目前尚無定論[13]。陳玲[14]等指出，維生素D及其肝腎代謝產(chǎn)物能有效改善GDM患者胰島素抵抗和糖代謝，且其安全性早已得到醫(yī)學(xué)界公認(rèn)。Egeland[15-16]等指出，運(yùn)動療法及飲食療法被認(rèn)為是有效改善GDM患者病情的非藥物療法。

GDM患者胎盤缺血缺氧是影響胎兒發(fā)育的重要因素，有研究指出[15]，血管舒縮因子、缺氧調(diào)控因子的表達(dá)失衡是引起GDM患者胎盤組織缺氧缺血主要因素。GDM患者NO減少，ET-1增加導(dǎo)致血管過度收縮，使胎盤供血不足。血流減少時(shí)，HIF-1α大量分泌，促進(jìn)ET-1合成，進(jìn)而形成惡性循環(huán)，加劇胎盤缺血缺氧癥狀。同時(shí)，胎盤缺血缺氧會激活細(xì)胞凋亡及氧化應(yīng)激反應(yīng)，在缺血缺氧狀態(tài)會使Bax表達(dá)增多，進(jìn)而引起Caspase-3活化并引起細(xì)胞凋亡。同時(shí)，GDM也是一種炎性反應(yīng)疾病，炎性因子中hs-CRP及TNF-α與患者胰島素抵抗具有密切聯(lián)系，其可誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡而減少胰島素合成及分泌，進(jìn)而影響患者糖代謝。HCY能維持機(jī)體硫氨基酸動態(tài)平衡，GDM患者由于體內(nèi)高血糖狀態(tài)常引發(fā)過度排尿，導(dǎo)致葉酸流失而引起HCY升高，進(jìn)一步導(dǎo)致患者胰島素敏感性下降；Cys-C則參與患者血管損害，引起患者炎性因子水平升高。目前，此兩者已成為GDM療效的重要判斷依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，藥物治療后兩組FPG、2hPG、HbAlc、hs-CRP、TNF-α、HIF-1α、ET-1、Bax、Caspase-3、HCY、Cys-C、FINS、HOMA-IR水平均有降低，但觀察組改善程度優(yōu)于對照組，且及不良妊娠結(jié)局及不良胎兒結(jié)局低于對照組；NO、HOMA-β、ISI水平高于對照組。分析原因：用藥同時(shí)輔以指導(dǎo)高纖維素飲食能改善患者血管狀態(tài)，有氧運(yùn)動促進(jìn)患者血液循環(huán)，增強(qiáng)其血管彈力，增強(qiáng)機(jī)體運(yùn)血供氧能力，減少血液中脂肪酸濃度，從而緩解患者胎盤缺血缺氧癥狀，減弱其氧化應(yīng)激反應(yīng)，聯(lián)合高纖維、低脂肪飲食干預(yù)，能有效逆轉(zhuǎn)GDM孕婦血管調(diào)控因子失衡狀態(tài)及胎盤缺血缺氧癥狀。此外，GDM患者多伴有肥胖、營養(yǎng)過剩等，體重過高可促進(jìn)其內(nèi)臟脂肪素(VF)分泌，引起胰島素抵抗等并發(fā)癥[18]。Vaidya[17]等指出，維生素D可有效降低患者h(yuǎn)s-CRP及TNF-α水平，促進(jìn)脂聯(lián)素合成從而提高患者胰島素敏感性。有報(bào)道指出[18],維生素D能通過改變胰島素基因表達(dá)，調(diào)節(jié)β細(xì)胞及胰島素靶細(xì)胞外鈣離子濃度，而調(diào)節(jié)β細(xì)胞分泌功能，減少胰島素抵抗；此外還可激活胰島素受體表達(dá)，提高胰島素敏感性。而有氧運(yùn)動能加快孕婦體內(nèi)新陳代謝，并促進(jìn)葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而促進(jìn)患者機(jī)體內(nèi)糖分氧化。同時(shí)，有氧運(yùn)動能量來自細(xì)胞內(nèi)氧化反應(yīng)，能增加孕婦能量消耗，減少孕婦脂肪囤積；合理運(yùn)動還能有效提高脂肪組織VFmRNA表達(dá)，調(diào)節(jié)患者VF與Mg2+平衡，從而減輕胰島負(fù)擔(dān)，提高孕婦胰島素敏感性[19]。通過有效控制患者血糖，改善其血管功能，多種因素共同作用，最終可達(dá)到改善患者妊娠結(jié)局及胎兒的目的。

綜上所述，維生素D結(jié)合個(gè)體化運(yùn)動、飲食干預(yù)方案能有效提高GDM患者血糖控制效果，降低血清炎癥因子水平，緩解患者胎盤缺血缺氧狀態(tài)，提高胰島β細(xì)胞功能，改善妊娠及胎兒結(jié)局。但本研究病例較少，且為本院患者，此結(jié)論還需多中心、大樣本臨床觀察予以證實(shí)。