海南地區(qū)某醫(yī)院肺纖維化急性加重患者病原學分析

謝 甜，丁秀秀，朱軼軻，吳海洪

(海南省人民醫(yī)院 海南醫(yī)學院附屬海南醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，海南 ?？?570311)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種慢性、進展性的間質(zhì)性肺疾病，其自然病程中可能出現(xiàn)急性呼吸功能惡化，即IPF急性加重。早期的特發(fā)性肺纖維化急性加重(acute exacerbation IPF, AE-IPF)定義需要排除感染因素[1]，2016年新診斷標準強調(diào)無需排除感染[2]。多項研究[3-5]發(fā)現(xiàn),病原微生物感染在AE-IPF中有重要意義，早期及時針對性抗感染治療在改善AE-IPF預后方面可能有一定的作用。本研究通過回顧性分析海南地區(qū)因AE-IPF住院的患者病原學檢測結果、臨床表現(xiàn)、治療及預后情況，初步探討感染在IPF患者急性加重中的意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2016年1月—2019年12月海南省人民醫(yī)院住院的AE-IPF患者。AE-IPF診斷符合2016年版AE-IPF診斷標準[2]：①曾診斷為IPF；②1個月內(nèi)發(fā)生顯著的呼吸困難加重；③CT表現(xiàn)為尋常型間質(zhì)性肺炎背景下出現(xiàn)新的雙側毛玻璃影伴或不伴實變影；④不能完全被心力衰竭或液體過載解釋。

1.2 納入和排除標準 納入標準：①AE-IPF患者；②住院過程中完成血常規(guī)、血C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、呼吸道病毒(腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒及副流感病毒)IgM抗體檢測，痰培養(yǎng)加藥敏試驗，痰非典型病原體核酸檢測等項目的患者。排除標準：①合并支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張癥、囊性纖維化等肺部疾病者；②嚴重肝、腎、心臟、血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤需要放射治療和化學治療者；③入院前1個月內(nèi)接種流感、肺炎疫苗的患者。

1.3 研究方法 從醫(yī)院病案科數(shù)字化病案管理系統(tǒng)中調(diào)取2016年1月—2019年12月住院的AE-IPF患者病歷資料，分析AE-IPF患者的病原學種類、分布特點。按病原學檢測結果是否陽性分為病原學陽性組與病原學陰性組，比較兩組患者基線資料、臨床表現(xiàn)、炎癥指標、治療情況、住院病死率。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料 共納入AE-IPF患者52例,其中男性47例,女性5例,平均年齡67.5(52～81)歲。病原學陽性組23例，病原學陰性組29例，兩組患者性別、年齡、糖皮質(zhì)激素及抗纖維化治療、基礎氧合指數(shù)等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。在臨床表現(xiàn)方面，兩組患者咳嗽癥狀比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，病原學陽性組患者發(fā)熱、膿痰發(fā)生率更高(均P<0.05)。在生命體征方面，病原學陽性組患者體溫更高，病原學陰性組患者氧合指數(shù)更低(均P<0.05)。病原學陽性組患者血白細胞、中性粒細胞及PCT更高(均P<0.05)，而CRP比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。病原學陽性組患者接受抗感染治療的比例更高，而病原學陰性組患者接受糖皮質(zhì)激素治療的比例更高(均P<0.05)。兩組患者病死率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組AE-IPF患者的臨床資料

2.2 合并感染情況 病原學陽性組23例患者中，以單一感染為主(65.2%)，其中細菌感染居多(26.1%)；混合感染占34.8%，其中細菌合并非典型病原體、細菌合并病毒者居多，均為13.0%。見表2。

表2 病原學陽性組23例患者合并感染情況

2.3 病原學檢測結果 病原學檢測結果顯示，細菌培養(yǎng)、病毒IgM、非典型病原體核酸檢測陽性占比分別為44.1%、29.4%、26.5%。細菌學檢出較多的病原菌依次為銅綠假單胞菌(14.7%)、肺炎克雷伯菌(8.8%)和流感嗜血桿菌(8.8%)。病毒IgM檢測陽性以腺病毒和呼吸道合胞病毒為多，均為8.8%。非典型病原體核酸檢測陽性者中肺炎支原體居多，為17.7%。見表3。

表3 病原學陽性組患者病原學檢測結果

3 討論

IPF主要表現(xiàn)為不明原因的慢性活動后呼吸困難、咳嗽、雙肺基底部爆裂音[6]，其發(fā)病機制尚未闡明，感染因素在IPF發(fā)生與進展中具有重要的意義，Han等[3]研究發(fā)現(xiàn)鏈球菌屬、葡萄球菌屬細菌與IPF疾病進展、預后不良相關。AE-IPF年發(fā)病率為1%～20%，且短期病死率為50%左右[7-8]，最初的AE-IPF診斷標準[1]中需要排除肺部感染，但很多專家指出完全排除感染很困難，尤其是某些臨床難以發(fā)現(xiàn)的隱匿性感染。因此，在2016年版IPF專家共識[2]中提出AE-IPF的診斷無需除外感染、手術、藥物、誤吸等因素。IPF急性加重期或病情進展時肺部菌落微生物組學與穩(wěn)定期有明顯差異[9]，IPF進展期患者細菌負荷量遠高于穩(wěn)定期組，且細菌負荷量與病情進展急劇程度和病死率相關[10]。

AE-IPF患者感染病原學檢出結果報道不一。Oda等[9]回顧性分析52例死于AE-IPF患者，15例(28.8%)患者存在支氣管肺炎，其中7例(13.5%)為真菌感染，6例(11.5%)為巨細胞病毒感染，5例(9.6%)為細菌感染，然而患者生前的氣道分泌物培養(yǎng)均未發(fā)現(xiàn)明確的病原微生物，影像學也未發(fā)現(xiàn)明顯的滲出性病變或實變影。Molyneaux等[10]通過對AE-IPF患者支氣管肺泡灌洗液進行細菌核酸分析發(fā)現(xiàn)，AE-IPF患者的細菌負荷較之穩(wěn)定期的患者增加了4倍，其中彎曲菌屬和假單胞菌屬細菌增加，而韋榮球菌屬細菌減少。日本一項研究[11]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)CT明確診斷合并肺部感染的IPF患者，其肺部感染最常見的病原體依次是流感嗜血桿菌(14.5%)、銅綠假單胞菌(4.1%)、金黃色葡萄球菌(4.1%)、布蘭漢菌屬(4.1%)和肺炎克雷伯菌(4.1%)，且肺炎嚴重指數(shù)(PSI)評分與病死率顯著相關。通過病毒核酸及血清特異性抗體檢測等方法發(fā)現(xiàn)，非典型病原體和病毒是誘發(fā)AE-IPF的重要因素[12-14]。Weng等[13]研究發(fā)現(xiàn)，AE-IPF患者血清病原體IgM中陽性率最高的是支原體(12.2%)、軍團菌(7.3%)、腺病毒(7.3%)、呼吸道合胞病毒(4.9%)，在IPF穩(wěn)定期患者中依次為支原體(5.6%)、軍團菌(4.6%)、呼吸道合胞病毒(3.7%)、B型流感病毒(2.8%)，AE-IPF患者與IPF穩(wěn)定期患者細菌學陽性率比較，差異無統(tǒng)計學意義。Saraya等[14]對78例AE-IPF患者呼吸道標本進行病原學檢查發(fā)現(xiàn)，19.2%的患者檢出人皰疹病毒7和巨細胞病毒。但Ushiki等[15]對14例AE-IPF的患者支氣管肺泡灌洗液進行病毒核酸測定，僅發(fā)現(xiàn)其中1例患者B型呼吸道合胞病毒陽性，2例患者巨細胞病毒陽性，因此認為大部分IPF患者的急性加重與病毒感染無關。此外一些少見的病原體如百日咳桿菌和曲霉菌[16-17]也可能觸發(fā)IPF急性加重。

本研究發(fā)現(xiàn)，感染也是海南地區(qū)AE-IPF患者的重要誘發(fā)因素，痰細菌學培養(yǎng)陽性結果顯示，革蘭陰性菌比例高于革蘭陽性菌，排在首位的是銅綠假單胞菌，與上海肺科醫(yī)院報道[13]的肺炎克雷伯菌占首位不同，可能與各地區(qū)呼吸道感染病原學分布特點有關。病毒IgM檢測陽性結果以呼吸道合胞病毒和腺病毒為主，非典型病原體核酸檢測陽性結果以肺炎支原體為主，與國內(nèi)相關報道[13]一致。與病原學檢測陰性組相比，病原學檢測陽性組患者發(fā)熱、膿痰癥狀更明顯，白細胞總數(shù)、中性粒細胞、PCT等感染相關炎癥指標更高。由于病原學陽性組患者往往呈現(xiàn)出更明顯的感染征象，因此在住院過程中更多接受抗感染治療。

綜上所述，感染是海南地區(qū)IPF患者急性加重的重要誘因之一，發(fā)熱、膿痰等感染相關表現(xiàn)和白細胞計數(shù)、PCT等炎癥指標對初步分析AE-IPF患者有無感染相關誘因具有一定的指導作用，全面檢測多項呼吸道病原學對AE-IPF患者的抗感染治療方案較為重要。雖然病原學陽性患者存在更多的可逆性治療因素，通過針對性抗感染治療后可能會有更好的預后，但本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者住院病死率差異無統(tǒng)計學意義，與Yamazoe等[18]回顧性分析近10年來AE-IPF患者資料的研究結果一致，即無論是有明確誘因(感染、手術、藥物、誤吸等)的觸發(fā)性AE-IPF組還是無誘因的特發(fā)性AE-IPF組，其住院病死率和遠期死亡率并無明顯差異?？赡苁怯捎诓糠执嬖诟腥菊T因的AE-IPF患者抗感染治療不及時或療效不佳，后期誘發(fā)肺內(nèi)非特異性炎癥瀑布級聯(lián)反應加重肺損傷。本研究發(fā)現(xiàn)缺乏明確感染相關觸發(fā)因素的病原學陰性組患者在急性加重后氧合指數(shù)更低，需要接受糖皮質(zhì)激素治療的患者比例更高，該部分患者可能存在各種免疫相關因素的內(nèi)源性失衡，一旦進入急性加重后迅速啟動彌漫性肺泡炎癥損傷，進而導致缺氧更為明顯。在治療方面，基于感染相關癥狀和炎癥指標達到使用抗菌藥物治療指征的比例低于病原學陽性組患者，臨床醫(yī)生可能會對該部分患者更傾向于選擇糖皮質(zhì)激素，以減輕非感染相關性炎癥負荷。

本研究的不足之處在于樣本量較小，回顧性分析具有局限性，痰標本不一定能完全代表患者的真實感染情況，病毒IgM檢測存在滯后性，不能實時反映患者病毒感染狀態(tài)。如能擴大樣本量，采用前瞻性研究方法長期觀察IPF穩(wěn)定期患者急性加重后的氣道病原學變化，經(jīng)支氣管鏡防污染保護毛刷留取下呼吸道分泌物標本，同時留取鼻咽部等上呼吸道分泌物，對比IPF急性加重前后上下呼吸道病原學變化，利用基因測序或質(zhì)譜分析等敏感性和特異性更高、檢測耗時更短的分子生物學方法檢測呼吸道病原體，能為AE-IPF的診療提供更客觀的依據(jù)。