針刺聯(lián)合藥物治療突發(fā)性聾的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Meta 分析

劉義森 查大慧 黃學(xué)勤 劉業(yè)海 洪飛

1 安徽合肥市第三人民醫(yī)院耳鼻咽喉科（230022）

2 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（合肥）

突發(fā)性聾（Sudden hearing loss, SHL）為病人聽覺功能出現(xiàn)短期異常表現(xiàn)，臨床癥狀包括耳鳴、聽力下降、耳悶與眩暈[1]?，F(xiàn)今還沒有找到此病確切病機(jī)，嚴(yán)重影響到患者的正常工作和生活。目前一般采取西醫(yī)綜合療法，涉及改善微循環(huán)、高壓氧、營養(yǎng)神經(jīng)類藥物等治療方法，但總體效果并不是理想，特別是聽力重度損失伴有眩暈、耳鳴的患者，其療效不顯著。部分患者雖然聽力有恢復(fù)，但耳鳴會(huì)一直存在，嚴(yán)重困擾著患者。突發(fā)性聾從中醫(yī)角度認(rèn)為其發(fā)病原因與氣血阻滯、經(jīng)絡(luò)不暢有關(guān)，治療的關(guān)鍵為通絡(luò)開竅、活血化瘀[2]。歷代醫(yī)家曾用針刺治療耳聾取得一定的效果[3，4]。因此，現(xiàn)代有學(xué)者嘗試針刺聯(lián)合藥物來治療突發(fā)性聾，經(jīng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合療法通?？色@得較好治療效果[5，6]，但因每項(xiàng) RCT 的病例量有限，由此影響到其治療突聾的整體可信度，因此臨床推廣應(yīng)用的范圍并不理想。本文獻(xiàn)對(duì)設(shè)有對(duì)照組的針刺聯(lián)合藥物治療突發(fā)性聾的文章進(jìn)行整理，系統(tǒng)評(píng)價(jià)探討此法的療效，以期在臨床中推廣應(yīng)用。

資料與方法

1 檢索策略

以“突發(fā)性聾”并含“針刺”、“針?biāo)幉⒂谩睓z索了自建庫起到2020 年4 月止公開發(fā)表于中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普與萬方的RCT 研究文獻(xiàn)。含全文數(shù)據(jù)庫的檢索以及全文的手工檢索。

2 文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①此項(xiàng)研究采取RCT。②干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組行針刺+藥物療法。對(duì)針刺工具、療程、手法、穴位與留針時(shí)間皆無限制；對(duì)照組行單一藥物療法，所用藥物可為中成藥、中藥或者西藥，對(duì)藥物類型無限制，且不限制應(yīng)用途徑。③在評(píng)估療效方面，所用評(píng)估指標(biāo)為有效率。④在療效評(píng)估方面，所參照的標(biāo)準(zhǔn)源自《SHL 診斷依據(jù)和療效分級(jí)》（1997 版）[7]，也可為《SHL 的診斷和治療指南》（2006 版）[1]。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①臨床療效評(píng)估指標(biāo)并非“有效率”。②沒有開展組間均衡性對(duì)比研究。③非RCT。④實(shí)驗(yàn)組不包括針刺+藥物療法在內(nèi)，尚應(yīng)用到其它對(duì)照組未行的治療方法，或在用藥方面兩組有所區(qū)別。⑤病例資料不完整。⑥病例有合并高血壓、冠心病、糖尿病等既往病史和有惡性疾病、嚴(yán)重心腦疾患與精神疾病者。⑦實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組為針刺不同穴位之間比較的文獻(xiàn)。

3 結(jié)局指標(biāo)

此項(xiàng)研究的主要結(jié)局指標(biāo)為“總有效率”，即ORR，經(jīng)由療效評(píng)價(jià)來實(shí)現(xiàn)。以文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)[7]為根據(jù)，展開療效評(píng)估工作，療效有“痊愈”、“顯效”、“有效”和“無效”之分。痊愈標(biāo)準(zhǔn)：眩暈、耳鳴表現(xiàn)不見，電測聽表明聽力完全糾正；顯效標(biāo)準(zhǔn)：眩暈、耳鳴表現(xiàn)幾乎消失，電測聽表明聽力上調(diào)幅度高于30 分貝；有效標(biāo)準(zhǔn)：眩暈、耳鳴表現(xiàn)緩解，聽力上升達(dá)15～30分貝；無效標(biāo)準(zhǔn)：眩暈、耳鳴等未見轉(zhuǎn)好，聽力改善未及10 分貝，甚至變得更嚴(yán)重。ORR 是痊愈率、顯效率和有效率三者之和。

4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估和資料提取

基于上述納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，2 名研究人員負(fù)責(zé)對(duì)題目和摘要展開單獨(dú)閱讀，排除明顯與納入標(biāo)準(zhǔn)不符的文獻(xiàn)，對(duì)可能同納入標(biāo)準(zhǔn)相符的文獻(xiàn)展開全文閱讀，同時(shí)切實(shí)確認(rèn)相符的納入標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)所查閱的文獻(xiàn)資料逐一開展內(nèi)容提取工作，再評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量，接著實(shí)施交叉核對(duì)，最后判斷將此文獻(xiàn)納入本研究中與否。對(duì)未達(dá)成統(tǒng)一意見而無法確定的文獻(xiàn)展開討論，同時(shí)第3 方判定納入與否。借助質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)“Cochrane Handbook for systematic reviews of intervention”來評(píng)估所納入研究的質(zhì)量[8]。評(píng)估內(nèi)容涉及：①采用盲法與否；②分組為隨機(jī)法與否；③基線具備可比性與否；④需開展分配隱藏與否；⑤同失訪或退出相關(guān)的報(bào)道；⑥采取意向治療分析與否。若上述標(biāo)準(zhǔn)均未達(dá)到，可能會(huì)形成高度偏倚，屬于“C 級(jí)”；若上述標(biāo)準(zhǔn)部分未達(dá)到，可能會(huì)形成中度偏倚，屬于“B 級(jí)”；完全同上述標(biāo)準(zhǔn)相符很難形成各類偏倚，屬于“A 級(jí)”。提取所納入文獻(xiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)，此類數(shù)據(jù)涉及研究設(shè)計(jì)、方法學(xué)內(nèi)容（盲法、分配隱藏等）、主要結(jié)局指標(biāo)、干預(yù)手段、結(jié)果。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

資料的Meta 分析工作借助軟件RevMan 5.3 完成。此項(xiàng)研究中，效應(yīng)指標(biāo)包括RR 數(shù)據(jù)以及95%CI，異質(zhì)性檢驗(yàn)指標(biāo)為I2值與P 值。在異質(zhì)性方面，所用評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)源自Cochrane 系統(tǒng)[8]，詳情為：若處于0%～40%范圍，則為輕度；若處于40%～60%，則為中度，另外異質(zhì)性較大、很大對(duì)應(yīng)的范圍依次為50%～90%、75%～100%。I2為50%及以下，尚可接受其異質(zhì)性，選固定效應(yīng)模型；若I2值在50%以上，選隨機(jī)效應(yīng)模型。通過相對(duì)危險(xiǎn)度(RR 數(shù)據(jù))以及95%的可信區(qū)間（CI）來描述療效分析的統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量，差異存在顯著不同表現(xiàn)的條件為“P<0.05”。

結(jié)果

1 納入研究的基本情況

初檢獲得42 篇相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)重復(fù)發(fā)表、無法統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)、與納入標(biāo)準(zhǔn)不符的文獻(xiàn)作排除處理，最終確定出20 篇納入文獻(xiàn)?；谏衔奶峒暗脑u(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，來評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量。在質(zhì)量方面，本次研究所涉及的20 篇文獻(xiàn)皆屬于中等，表1、2 所示為詳細(xì)評(píng)估指標(biāo)和結(jié)果。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

表2 納入Meta 分析的20 篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)情況

編號(hào) 納入實(shí)驗(yàn) 隨機(jī)方法 分配隱藏9 董湘依2016 未說明 無盲法 退出和失訪 ITT 分析 質(zhì)量等級(jí)不清楚 無 未采用 B 10 趙巖2017 隨機(jī)數(shù)字表法 無 均衡 不清楚 無 未采用 B 11 張賓2010 拋硬幣 無 均衡 不清楚 無 未采用 B 12 馬世明2015 未說明 無 均衡 不清楚 無 未采用 B 13 王勇2017 隨機(jī)數(shù)字表法 無 均衡 不清楚 無 未采用 B 14 夏兆新2016 未說明 無 均衡 不清楚 無 未采用 B 15 梁健剛2014 計(jì)算機(jī)SAS 軟件生成 無 均衡 不清楚 無 未采用 B 16 張梅2004 未說明 無 均衡 不清楚 無 未采用 B 17 梁銀平2015 未說明 無 均衡 不清楚 無 未采用 B 18 梁云2009 未說明 無 均衡 不清楚 無 未采用 B 19 趙倉煥2004 未說明 無 均衡 不清楚 無 未采用 B 20 鐵玲2018 隨機(jī)數(shù)字表法 無 均衡 不清楚 無 未采用 B基線比較均衡

2 納入研究的發(fā)表偏倚

對(duì)所有納入文獻(xiàn)的ORR 的OR 進(jìn)行漏斗圖的繪制，此圖1 中，各點(diǎn)顯示為對(duì)稱性分布，表明無明顯發(fā)表偏倚存在，具體如圖1 所示。

圖1 對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組治療突發(fā)性聾療效比較的Meta 分析——漏斗圖

3 對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組的療效比較

20 篇文獻(xiàn)對(duì)治療后10～45d 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組的ORR 進(jìn)行了報(bào)道，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)獲得以下結(jié)果：I2值、P 值分別為0%、0.96，表示研究存在同質(zhì)性，應(yīng)借助固定效應(yīng)模型實(shí)施分析，發(fā)現(xiàn)RR=0.19 且95%CI 為（0.15，0.23），Z=9.49，P<0.001，說明在臨床療效方面，兩組存在顯著不同表現(xiàn)，可見，在治療SHL 病人方面，采取針?biāo)幗Y(jié)合療法可獲得更為理想的效果，見圖2。

圖2 對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組治療突發(fā)性聾療效比較的Meta 分析——森林圖

全部納入的RCT 中，報(bào)道患者治療后耳鳴改善情況的文獻(xiàn)2 篇，報(bào)道免疫因子、相關(guān)血液指標(biāo)的文獻(xiàn)5 篇。因此，耳鳴改善情況與免疫因子、相關(guān)血液指標(biāo)暫不能進(jìn)行確切評(píng)價(jià)。

討論

1 針刺聯(lián)合藥物治療突發(fā)性聾的機(jī)制及療效

SHL 屬于一類廣泛存在的疾病，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將其歸入“暴聾”范疇[9]，通常為虛中夾實(shí)，同時(shí)特別強(qiáng)調(diào)此病病理基礎(chǔ)為“瘀”，此相符于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方面的病毒感染致病以及局部循環(huán)異常假說。氣血紊亂，耳內(nèi)經(jīng)絡(luò)堵塞，不能通竅清陽之氣，引發(fā)眩暈、耳閉塞感、耳鳴等[10]。氣滯血瘀證為常見證型，針刺為中醫(yī)傳統(tǒng)療法之一，廣泛用于臨床實(shí)踐，也是幾千年來世界上一些國家和地區(qū)醫(yī)學(xué)療法的中流砥柱，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究其作用有以下幾點(diǎn)：其一，減少血粘稠度，增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，實(shí)現(xiàn)內(nèi)耳微循環(huán)的有效改善；同時(shí)對(duì)炎癥吸收起促進(jìn)作用，恢復(fù)耳蝸神經(jīng)機(jī)能；其二，針刺同時(shí)可使耳部肌肉具規(guī)律性收縮，提升耳部循環(huán)，通透內(nèi)耳毛細(xì)血管，糾正缺氧缺血狀態(tài)，促進(jìn)聽覺功能恢復(fù)，因此盡快恢復(fù)內(nèi)耳血供，改善局部微循環(huán)[11]；其三，目前醫(yī)學(xué)認(rèn)為[12]針刺還可以引起機(jī)體較多介質(zhì)和遞質(zhì)傳遞釋放，使淋巴和靜脈回流改善，調(diào)整耳部神經(jīng)功能，改善耳部微循環(huán)的功能，從而修復(fù)內(nèi)耳細(xì)胞及神經(jīng)元達(dá)到復(fù)聽。針刺可以增加神經(jīng)肌肉組織中腺苷水平及其活躍程度，改善中樞神經(jīng)功能，起到鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)睡眠的功效。西醫(yī)臨床上尚未完全明確突發(fā)性聾發(fā)病原因及機(jī)制，但常見原因與病毒感染、變態(tài)反應(yīng)、血管疾病、獲得性疾病或者是遺傳有一定關(guān)系，甚至一些免疫性疾病也會(huì)導(dǎo)致突發(fā)性聾，有文獻(xiàn)認(rèn)為突發(fā)性聾主要是免疫性內(nèi)耳病[13-16]。治療上多采用糖皮質(zhì)激素、高壓氧、維生素等綜合療法。糖皮質(zhì)激素的作用包括抗炎、抗免疫反應(yīng)、抗水腫等[17]，且在基因水平上對(duì)內(nèi)耳細(xì)胞離子轉(zhuǎn)運(yùn)及通道修復(fù)效果明顯[18]，改善血液循環(huán)，在突發(fā)性聾治療中為常用藥，但常常短期大劑量應(yīng)用[19]，長期應(yīng)用有較大副作用及禁忌證[20，21]。有些病人單獨(dú)采用藥物治療效果仍不理想。在此基礎(chǔ)上再結(jié)合針刺，可以增加局部耳周刺激量，使耳周部攣縮肌肉松弛，耳部的血流變量改善，增加了聽覺系統(tǒng)的血液營養(yǎng)供應(yīng)，聽覺神經(jīng)纖維的再生機(jī)率增加，從而使患者恢復(fù)效果滿意。

經(jīng)查閱針刺聯(lián)合藥物治療SHL 的RCT 研究，發(fā)現(xiàn)此類研究在質(zhì)量方面高低不同，同時(shí)單項(xiàng)研究的樣本量偏少，故無法充分證實(shí)針刺聯(lián)合療法相比單一藥物療法在有效性方面具備優(yōu)勢與否。因此此項(xiàng)研究借助Meta 分析系統(tǒng)對(duì)我國當(dāng)前的RCT 進(jìn)行評(píng)價(jià)，將治療的ORR 當(dāng)做評(píng)估指標(biāo)，對(duì)聯(lián)合療法的安全性和療效展開評(píng)估，旨在給予臨床以可靠借鑒。對(duì)于合并后的1621 例納入對(duì)象，此次研究開展了合并分析，并對(duì)效應(yīng)量Z 檢驗(yàn)加以合并，發(fā)現(xiàn)，ORR 合并 RR 值是 0.19，95%CI 是（0.15，0.23），同時(shí)P＜0.001，即皆存在顯著不同表現(xiàn)。因此，在治療SHL 的總有效率方面，相比單一藥物療法，針刺聯(lián)合藥物療法具備優(yōu)勢，同時(shí)具備較好安全性，表明臨床在治療此病時(shí)可首選此療法。

2 本Meta 分析的不足及對(duì)今后研究的展望

此次研究存在下述不足：①所納入的多數(shù)文獻(xiàn)為單中心小樣本試驗(yàn)，所有文獻(xiàn)的質(zhì)量均未達(dá)A級(jí)；②本Meta 分析并未涉及到用于SHL 評(píng)估的全部指標(biāo)，而僅將ORR 當(dāng)做主要結(jié)局指標(biāo)，故勢必漏掉相關(guān)血液、免疫學(xué)指標(biāo)的評(píng)價(jià)；③在療程方面，納入文獻(xiàn)少至10d，多至45d，易導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果的差異性；④患者的情緒、睡眠、環(huán)境噪音等影響耳聾、耳鳴的恢復(fù)，在本研究中及納入文獻(xiàn)中并沒有提及，可能會(huì)影響比較結(jié)果的可靠性；⑤突發(fā)性聾會(huì)有一定的自愈率，即不通過任何干預(yù)就可能會(huì)完全恢復(fù)，但在醫(yī)療實(shí)踐中可能不能完全實(shí)施，在醫(yī)療倫理允許的情況下可以更嚴(yán)密的科研設(shè)計(jì)。盡管臨床研究表明針刺聯(lián)合藥物治療能提高突聾患者的治愈率，但在臨床應(yīng)用環(huán)節(jié)，尚需對(duì)針刺安全性、遠(yuǎn)期療效等加以綜合考慮。這些均需今后開展更大規(guī)模的文獻(xiàn)檢索，綜合全球質(zhì)量更高的文獻(xiàn)研究，對(duì)針刺+藥物療法用于SHL 治療的效果展開全方位的系統(tǒng)評(píng)估，期待更多高質(zhì)量、大樣本、方法科學(xué)的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。