中藥調節(jié)免疫治療白癜風研究進展

王 進，陳 濤，2

(1.遵義醫(yī)科大學，貴州 遵義 563000；2.成都市第二人民醫(yī)院，四川 成都 610000)

白癜風是一種常見的后天性色素脫失性皮膚病，由于酪氨酸不能被氧化成二羥基苯丙氨酸，從而使表皮真皮交界處黑色素細胞功能紊亂、減退或喪失，從而導致局限性或泛發(fā)性色素脫失為特征的皮膚病，中醫(yī)也將其歸于“白處”、“白駁風”、“白癜”等范疇。據(jù)流行病學統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，白癜風全球患病率為0.2%～1.8%，中國人群中為0.1%～2%，無明顯性別人群，可發(fā)病于任何年齡，最常見于兒童和青年。白癜風發(fā)病機制迄今未闡明，國內外研究表明可能與遺傳、自身免疫、黑素細胞凋亡、神經(jīng)體液、氧化應激等有關。由于病因不明，現(xiàn)代醫(yī)學對于白癜風的治療面臨諸多挑戰(zhàn)。中醫(yī)藥治療白癜風在我國具有深厚地歷史淵源，通過辯證論治，療效確切，同時也積累了豐富的經(jīng)驗，現(xiàn)將近年來中藥復方治療白癜風研究進展概述如下。

1 中藥對白癜風體液免疫調節(jié)作用

1.1 自身抗體大量國內外研究發(fā)現(xiàn)在白癜風患者血清中存在有抗黑色素細胞抗體，這種抗體在大約90%以上的重度患者和50%的輕度患者血清中可以檢測出，而健康人群中難以檢測出，表明白癜風患者存在體液免疫異常[1]。雖然目前對于抗黑色素細胞抗體在白癜風發(fā)病機制中的作用尚未明確，但現(xiàn)有的研究已證實白癜風患者血清中IgG、IgA和IgM等抗體與白癜風疾病活動性和程度密切相關[2]。

張瑾等[3]研究復方中藥祛白顆粒聯(lián)合復方倍他米松、他克莫司治療快速進展期白癜風療效與抗酪氨酸酶抗體(TYR IgG)和抗酪氨酸酶相關蛋白-1抗體(TRP-1 IgG)水平的關系，發(fā)現(xiàn)治療后TYR IgG和TRP-1 IgG水平顯著低于治療前水平，表明白癜風與自身免疫密切相關，同時也發(fā)現(xiàn)治療效果與這兩種抗體滴度水平呈正相關。此外，胡彩霞等[4]研究白蝕丸聯(lián)合中波高能紫外線照射對白癜風模型豚鼠自身抗體水平的影響時，發(fā)現(xiàn)白蝕丸聯(lián)合中波高能紫外線照射組豚鼠血清IgG、IgM水平明細降低，從而推測白蝕丸聯(lián)合中波高能紫外線照射可下調血清IgG、IgM水平，改善白癜風對黑素細胞的破壞作用。

1.2 自身抗原自身抗原包括黑素細胞及非色素細胞的胞漿和包膜抗原，主要有酪氨酸酶抗原(TYR)、酪氨酸羥化酶(TH)、酪氨酸相關蛋白(TRP)、黑素細胞轉錄因子SOX10、人黑素濃集素受體-1(MCHR-1)等。韋剛等[5]在探究滋補肝腎方治療白癜風現(xiàn)代作用機理時，發(fā)現(xiàn)滋補肝腎方含藥血清可促進小鼠黑素瘤細胞TRP-1 mRNA、TYR mRNA和TYR蛋白的表達，表明該方可能通過影響黑素細胞胞漿抗原發(fā)揮抗白癜風作用。

2 中藥對白癜風相關免疫細胞調節(jié)作用

2.1 T細胞免疫多數(shù)研究顯示白癜風患者皮損區(qū)出現(xiàn)浸潤性T細胞，且發(fā)現(xiàn)這些浸潤性T細胞主要由CD8+、CD4+T細胞組成，這表明T細胞免疫在白癜風的發(fā)病過程中起著重要的作用[6]。CD8+T細胞已被證實具有抗黑素細胞的細胞毒性，有研究者觀察CD8+T細胞在脫色素過程中的作用時，發(fā)現(xiàn)CD8+T細胞可以浸潤到自體正常皮膚移植塊清除黑色素細胞，同時發(fā)現(xiàn)黑色素細胞的凋亡伴隨著上基部角質化細胞的凋亡[7]；此外，有研究也發(fā)現(xiàn)CD4+T細胞反應異常與自身免疫性白癜風有密切相關性。但由于各種研究入選白癜風患者類型、活動性及嚴重程度存在差異，以致外周血T淋巴細胞的亞群和計數(shù)結果不盡相同。

祝逸平等[8]通過體內外實驗探究丹參對CD8+T細胞增殖的影響及對白癜風小鼠的治療作用時，發(fā)現(xiàn)丹參對CD8+T細胞增殖存在明顯的抑制作用，最高抑制率可達82.05%，體內實驗丹參治療組小鼠脫色區(qū)域CD8+T細胞浸潤顯著減少，從而表明丹參可能通過抑制CD8+T細胞增殖，減少黑素細胞破壞和角質形成細胞凋亡，發(fā)揮抗白癜風作用。孫廣美等[9]以進展期非節(jié)段型白癜風患者為研究對象，探討黃芹素對白癜風患者外周血表達皮膚淋巴細胞相關抗原的CD8+T細胞(CLA+CD8+T)增殖的影響，則發(fā)現(xiàn)黃芹素可抑制進展期非節(jié)段型白癜風患者CLA+CD8+T細胞增殖，且使細胞周期停滯在G0/G1期。

某些中藥復方制劑對白癜風患者外周血T細胞亞群也存在著調節(jié)作用。有學者自擬消白湯對肝腎不足型白癜風患者外周血T細胞亞群的影響，發(fā)現(xiàn)消白湯治療后比治療前CD3+T細胞數(shù)量、CD4+T細胞數(shù)量、CD4+/CD8+比值明顯升高，CD8+T細胞數(shù)量則顯著降低，提示中藥消白湯治療肝腎不足型白癜風可能是調節(jié)了機體細胞免疫[10]。此外，中藥芪白顆粒和另一中藥復方制劑也被發(fā)現(xiàn)不僅可以改善白癜風患者外周血T細胞亞群水平，還可調節(jié)趨化因子配體10(CXCL10)及其受體3(CXCR3)的表達，改善機體細胞免疫調節(jié)作用[11]。

中藥復方聯(lián)合光療在臨床上應用廣泛，療效明確。近年來研究發(fā)現(xiàn)中藥復方聯(lián)合光療可以調控白癜風患者細胞免疫。胡彩霞等[12]選取57例白癜風患者給予補骨脂湯聯(lián)合中波高能紫外線照射治療，治療有效率高達91.23%，顯著高于西醫(yī)常規(guī)治療對照組77.19%。且發(fā)現(xiàn)與治療前相比，治療后患者外周血CD3+T細胞水平、CD4+T細胞水平、CD4+/CD8+比值明顯升高，CD8+T細胞水平顯著降低，表明補骨脂湯聯(lián)合中波高能紫外線照射治療可以緩解細胞免疫功能紊亂狀態(tài)。

2.2 調節(jié)性T細胞(Treg)Treg是維持免疫穩(wěn)態(tài)的關鍵調控者之一，在防止黑素細胞自身免疫反應中起著重要作用。多項臨床研究也發(fā)現(xiàn)早期或進展期白癜風患者無論是外周血還是皮損周邊Treg細胞數(shù)量均明顯低于正常健康人群。目前，已證實CD4+CD25+調節(jié)性T細胞(CD4+CD25+Treg細胞)具有明顯的負性免疫調節(jié)作用[13]。

顧明生等[14]探究退白顆粒聯(lián)合窄譜中波紫外線(NB-UVB)治療白癜風臨床療效與CD4+CD25+Treg細胞水平的關系時，發(fā)現(xiàn)尋常型白癜風患者外周血CD4+CD25+Treg細胞水平顯著低于健康對照組；與治療前相比，治療后尋常型進展期患者CD4+CD25+Treg細胞水平明顯上調，穩(wěn)定期患者也有上調，但無統(tǒng)計學差異。表明退白顆粒聯(lián)合NB-UVB主要通過調節(jié)免疫糾正存在異常的細胞免疫達到治療作用，另外對尋常型進展期患者的療效更為顯著。趙蓮英等[15]研究他克莫司聯(lián)合中藥熱敷及激光照射治療白癜風作用機制，發(fā)現(xiàn)該聯(lián)合方案可提高白癜風患者CD4+CD25+Treg細胞和CD4+CD25+FOXP3+Treg細胞水平，說明該聯(lián)合方案可能通過調控調節(jié)性T細胞改善機體細胞免疫。

2.3 輔助性T細胞17(Th17)Th17是近年來發(fā)現(xiàn)的一種T細胞新亞群，在自身免疫性疾病和機體防御反應中具有重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)在白癜風患者的皮損區(qū)或外周血中Th17細胞數(shù)量明顯高于正常健康人群[16]。朱麗麗等[17]采用補腎驅白湯聯(lián)合308 nm準分子激光治療穩(wěn)定期白癜風，發(fā)現(xiàn)與健康人群組相比，穩(wěn)定期白癜風患者外周血Th17細胞水平顯著升高，聯(lián)合方案治療后外周血中Th17 細胞水平較治療前顯著下降，而308 nm準分子激光對照組治療前后無變化。表明該聯(lián)合方案可能通過降低患者外周血Th17細胞水平，恢復機體免疫功能平衡，發(fā)揮抗白癜風療效。

3 中藥對白癜風細胞因子的調節(jié)作用

細胞因子是一類由免疫細胞和非免疫細胞經(jīng)刺激而合成和分泌的具有廣泛生物活性的小分子蛋白質，調節(jié)細胞生長、分化，參與免疫應答與調控。目前已發(fā)現(xiàn)多種細胞因子與白癜風的發(fā)生和進展相關，其中白細胞介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素(IFN)與白癜風關系最為密切。

3.1 IL多種IL參與了白癜風的發(fā)病。如IL-6是人角質形成細胞增殖和色素生成的重要旁分泌抑制因子，可以誘導細胞間黏附分子1(ICAM-1)的表達，促進白細胞與黑色素細胞相互作用[18]。IL-17是多一種前炎癥細胞因子，主要由Th17細胞產生。

房欣[19]探究白斑Ⅰ號顆粒對進展期白癜風患者外周血IL-17和IL-23水平的影響，研究發(fā)現(xiàn)白癜風患者外周血IL-17和IL-23水平明顯高于健康人群，且進展期人群高于穩(wěn)定期人群。與治療前相比，經(jīng)白斑Ⅰ號顆粒治療后進展期白癜風患者外周血IL-17和IL-23水平顯著降低。提示白斑Ⅰ號顆?？赡芡ㄟ^降低IL-17和IL-23水平，影響IL-17/IL-23軸來發(fā)揮對白癜風的免疫調控作用。劉桂華[20]探討白駁2號治療白癜風作用機制，發(fā)現(xiàn)白癜風患者血清IL-4、IL-17水平顯著高于正常對照組，白駁2號治療后血清IL-4、IL-17水平較治療前明顯降低，推測該方可能通過抑制IL-4與IL-17發(fā)揮作用。張翠[21]觀察了苦參素膠囊聯(lián)合窄譜中波紫外線對白癜風患者血清IL-6、IL-8及IL-17水平的影響，將80例白癜風患者隨機分為治療組和對照組，兩組均給予窄譜中波紫外線治療，治療組同時給予苦參素膠囊治療。與治療前相比，兩組治療后血清IL-6、IL-8及IL-17水平明顯降低，且治療組均顯著低于對照組，表明該聯(lián)合方案可以有效降低白癜風患者血清炎性細胞因子。

3.2 TNFTNF-α作為旁分泌的細胞因子，在白癜風的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，且在臨床上有采用抗TNF-α抗體治療白癜風，并取得良好的臨床療效。

姜麗莎等[22]探究17味中藥對豚鼠皮膚TNF-α、IL-10的影響，發(fā)現(xiàn)其中甘草、當歸、女貞子、枸杞、紅花、益母草、黑芝麻、首烏、梔子可下調豚鼠皮膚TNF-α水平，提示這幾味中藥有促使黑素細胞增殖，提高黑素細胞活力的潛能。復方紅花酊是由紅花、梔子兩味中藥組成，有研究探討其對TNF-α、IL-10的影響及促進黑色素形成作用，發(fā)現(xiàn)高、中劑量的復方紅花酊顯著下調白癜風豚鼠TNF-α水平，上調IL-10水平，顯著增加黑色素含量。相關性分析結果顯示TNF-α水平與黑色素含量呈顯著負相關；IL-10水平與黑色素含量呈顯著正相關。綜合結果表明復方紅花酊通過調節(jié)TNF-α、IL-10的表達水平可影響黑色素的生成等[23]。

3.3 IFN近年來，IFN-γ已被認定為參與白癜風發(fā)病機制的“特征性細胞因子譜”之一，IFN-γ不僅可以通過增加ICAM-1的表達提高T細胞歸巢能力，還可通過刺激抗原提呈細胞表達MHCⅡ類分子促進CD4+T細胞的活化、促進Th1分化。此外，IFN-γ可誘導黑色素細胞產生CXCL10，募集表達其受體CXCR3的CD8+T細胞遷移至白癜風皮損局部，且有研究認為IFN-γ-CXCL10-CXCR3是白癜風免疫治療的新靶點[24]。

有學者通過體外細胞實驗發(fā)現(xiàn)中藥復方(人參、五味子、山楂等)CKMB提取物可以抑制脂多糖誘導T淋巴細胞SUP-T1細胞和B淋巴細胞RAMOS細胞IFN-γ的表達，認為該復方可通過調節(jié)不同類型淋巴細胞內信號通路和細胞因子的產生發(fā)揮免疫調節(jié)作用等[25]。嚴霞等[26]探討中藥退白顆粒聯(lián)合窄譜中波紫外線對尋常型白癜風患者血清Th1 /Th2細胞相關細胞因子表達水平的影響，發(fā)現(xiàn)進展期和穩(wěn)定期患者血清IFN-γ水平明顯高于健康對照組，且進展期高于穩(wěn)定期，經(jīng)過治療后患者血清IFN-γ水平明顯降低。

4 中藥對白癜風體液免疫和細胞免疫共同調節(jié)作用

有學者研究采用動物實驗觀察中藥白癜丸對小鼠免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)白癜丸明顯增加免疫抑制小鼠免疫器官胸腺重量，顯著提高免疫抑制小鼠ANAE陽性細胞水平，且可明顯提高小鼠溶血素含量。提示白癜丸通過調節(jié)細胞免疫和體液免疫，穩(wěn)定機體免疫功能，從而改善白癜風治療效果[27]。肖茜等[28]則采用病例對照研究方法探究黑素再生中藥對人體免疫的影響，結果發(fā)現(xiàn)黑素再生中藥治療后IgA和IgG水平顯著性改善，T 淋巴細胞總數(shù)的檢測與淋巴細胞轉化率結果在治療后升高，但無顯著性差異，表明該復方中藥可以降低體液免疫及增強細胞免疫功能。羅光浦等[29]觀察了桂枝湯加味治療對氣血不和型兒童白癜風細胞免疫和體液免疫的調節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)治療后IgA和IgG水平明顯上調，CD3+T細胞、CD4+T細胞水平及CD4+/CD8+比值均較治療前顯著升高，CD8+T細胞水平下調。表明桂枝湯加味能夠調節(jié)體液免疫和細胞免疫，改善氣血不和型白癜風兒童患者免疫平衡，促進白斑復色。

綜上所述，越來越多的研究表明白癜風是一種自身免疫性疾病，主要與機體體液免疫和細胞免疫功能紊亂有關。在體液免疫方面，自身免疫性抗體的水平與白癜風的皮損程度和疾病進展相關，酪氨酸酶抗原、酪氨酸羥化酶等黑色素細胞胞漿抗原或其他胞膜抗原多以被證實為白癜風自身免疫抗原；在細胞免疫方面，CD4+、CD8+等T細胞亞群間失衡，導致免疫系統(tǒng)功能紊亂，將會介導細胞免疫的發(fā)生，CD4+CD25+Treg細胞則在白癜風發(fā)生的過程中起免疫抑制性調節(jié)，此外，還有IL、TNF-α、IFN-γ等多種細胞因子參與白癜風的發(fā)生。臨床研究和動物、細胞實驗表明部分確有療效的單味中藥、中藥復方或中藥制劑對白癜風患者免疫系統(tǒng)具有良性調節(jié)作用，可對白癜風免疫應答的多個環(huán)節(jié)進行調控。目前，中藥調控免疫治療白癜風潛在作用機制不甚清楚，較多停留在驗證是否有免疫球蛋白水平變化、T細胞亞群改變或調節(jié)細胞因子等層面。因此，仍需深入探究作用機理和信號傳導通路，為中藥或中藥制劑的臨床治療應用和推廣提供證據(jù)支持。