生物標記物對特發(fā)性肺動脈高壓病情和預后的影響

簡竹，王迎難

[三峽大學人民醫(yī)院（宜昌市第一人民醫(yī)院）呼吸與危重癥醫(yī)學科，湖北 宜昌]

0 引言

特發(fā)性肺動脈高壓（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）屬于惡性心血管病，主要特征為肺血管阻力進行性增高。其病理改變是肺小血管病變、管腔阻塞和不同程度的肺小血管異常收縮導致的肺血管阻力增高和右心負荷過重，最終出現(xiàn)右心衰竭甚至死亡。其血流動力學的定義為海平面、靜息狀態(tài)下，右心導管測量平均肺動 脈壓 ( mean pulmonary artery pressure，mPAP)≥25mmHg(1mmHg = 0.133kPa)[1]。目前尚缺乏可有效阻止IPAH 進展及改善IPAH 預后的藥物，一經(jīng)診斷，其預后往往不佳。早期診斷、早期治療和更好地評價IPAH 患者的預后，找到可以評估其預后和指導臨床治療的標記或指標對于提高患者存活率尤為重要。

1 腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）及N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide,NT-proBNP)

當患者出現(xiàn)心功能不全時，心肌細胞因增加的心室壁張力及容量負荷而產(chǎn)生腦鈉肽前體，并釋放入血，很快裂解成BNP 和NT-proBNP[2]。BNP 對診斷和預測左室功能障礙患者的預后具有一定價值，但NT-proBNP 半衰期較BNP 稍長，血漿濃度較高，其水平的高低亦可以作為心力衰竭的預后判斷。盡管有越來越多的研究發(fā)現(xiàn)與IPAH 相關(guān)的生物標記物，但NT-proBNP 和BNP 是當前肺動脈高壓指南中評估PAH風險分級僅有的兩個生物標志物[3]。

2 骨保護素（osteoprotegerin，OPG）

骨保護素最初是在骨代謝研究中被發(fā)現(xiàn)，近年來有研究發(fā)現(xiàn) IPAH 病人血清 OPG 含量高于正常人，且與肺動脈壓力呈正相關(guān)[4-6]，另有研究者發(fā)現(xiàn)IPAH 患者血漿OPG 濃度增高，使肺血管平滑肌增生、肺血管重塑，促進了肺動脈高壓的形成[7]。另有研究表明，在行肺移植術(shù)的IPAH 患者中，肺血管平滑肌OPG mRNA 較正常升高2 倍。2015 年林祥曉等[8]將40 位確診IPAH 的患者分為 OPG 低值組和高值組，比較兩組預后的差異。ROC 曲線顯示血清 OPG ＜ 2247.5 pg/ml的患者生存率較高，曲線下面積為 0.824，在該點診斷靈敏度和特異度分別為87.5%、75%。本研究表明，2247.5pg/ml 作為OPG 預測 IPAH 患者預后的臨界點，血清 OPG 水平是對IPAH 患者預后進行預測的獨立危險因素，高水平OPG 可能增加IPAH 患者預后不良風險。

3 紅細胞體積分布寬度（red cell distribution width，RDW）

RDW 往常用于貧血疾病的診斷。但近年來不斷引起人們的重視，有研究發(fā)現(xiàn)，RDW 與心血管疾病如急性心肌梗死、左心衰竭等的預后密切相關(guān)[9]。隨著對肺動脈高壓研究的增多，發(fā)現(xiàn)RDW 和該疾病的嚴重程度有著緊密的聯(lián)系，并可預測預后。李振南等人分析了76 例IPAH 患者的基本數(shù)據(jù)和隨訪結(jié)果，旨在研究RDW 作為同質(zhì)IPAH 標志物。ROC對2 年內(nèi)可能出現(xiàn)的不良事件進行預測，發(fā)現(xiàn)只有RDW 的ROC 曲線下面積低于 0.766 具有統(tǒng)計學意義，在進行死亡率預測時有著較高的敏感性和特異性，發(fā)現(xiàn)高RDW 水平是不良事件發(fā)生的危險因素。生存分析發(fā)現(xiàn)，RDW 水平不同，患者的預后也存在差異。其中，RDW＜13.5% 組預后要更好，表明患者基本RDW 水平在確定長期預后方面具有重要的參考價值。在多因素COX 回歸分析排除其他因素后，RDW≥13.5%仍然是患者死亡的獨立危險因素，與ROC 分析的結(jié)果一致，進一步顯示了RDW 在預測IPAH 預后的價值。

4 尿酸

汪漢[10]的研究結(jié)果顯示，不同類型的肺動脈高壓的血尿酸水平基本上都是升高的，且和疾病嚴重程度有關(guān)。早在20 世紀90 年代，Nagaya 等就對血尿酸和IPAH 的關(guān)系進行了研究，結(jié)果顯示，IPAH 患者有著較高的血尿酸水平，進一步分析，發(fā)現(xiàn)血尿酸水平和總肺循環(huán)阻力的變化一致，通過多因素分析也證實影響IPAH 預后的危險因素中高尿酸血癥是其中一種。2011 年一項來自中國的研究結(jié)果也顯示：心功能Ⅱ級血尿酸水平為(348.02±70.31)μmol/L, Ⅲ級為(416.02±126.27)μmol/L , Ⅳ級為(610.33±147.41)μmol/L，提示心功能分級與血尿酸水平呈正相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥存在于60.4%的IPAH 患者當中。深入研究[11]發(fā)現(xiàn)：高尿酸血癥的IPAH 患者通常右房壓較高，往往這些人右心衰竭更常見且發(fā)展迅速。綜上所述，高尿酸血癥與IPAH 患者嚴重程度、預后密切相關(guān)[12]。

5 內(nèi)皮素-1 及大內(nèi)皮素-1（big endothelin-1,Big ET-1）

目前已確定肺動脈高壓發(fā)生及發(fā)展的兩大病理生理基礎(chǔ)分別是肺血管阻力增加和肺血管重塑，然而內(nèi)皮功能障礙又會加速這一進程。ET-1 觸發(fā)了肺血管阻力增加和肺血管重塑發(fā)生及發(fā)展。國內(nèi)研究了82 名確診為IPAH 的患者，隨訪期間因右心衰竭而死的有21 人。研究結(jié)果顯示動脈血氧分壓、血漿大內(nèi)皮素-l 和平均肺動脈壓是影響IPAH 患者生存的危險因素。進一步研究發(fā)現(xiàn)：排除其他影響因素后僅IPAH 患者血漿大內(nèi)皮素-1 水平(P=0.037,RR=1.450)有統(tǒng)計學意義。此外，國外也證實了，血漿大內(nèi)皮素-1 和內(nèi)皮素-1 與肺血管阻力、平均肺動脈壓相關(guān)。綜上所述，血漿內(nèi)皮素-1 及大內(nèi)皮素-1 濃度越高時,提示預后越差。

6 血漿促卵泡激素

美國國立衛(wèi)生研究院注冊研究顯示，IPAH 患者平均年齡36 歲，其中女性患者占63%，但是相對于男性患者，女性有著更好的右心功能以及更高的生存率，這讓人們意識到性激素可能與肺動脈高壓的發(fā)生有很大的關(guān)聯(lián)。2013 年，袁平等對83 例IPAH 男性患者隨訪1.5 年，并納入健康男性85例進行對照。統(tǒng)計結(jié)果顯示，IPAH 患者血漿FSH 水平較健康男性明顯更低(P＜0.05)。ROC 曲線分析顯示血漿FSH 濃度小于2.7mIU/ml 提示患者預后差。2.7mIU/ml 作為IPAH患者預后的臨界點，敏感性及特異度分別為0.85、0.67。為進一步研究，將IPAH 患者分為兩組：組1，＜2.7mIU/mL;組2,≥2.7mIU/ml。結(jié)果顯示組1 的平均年齡相較于組2 明顯更低；在生存率上，組1 也明顯更低。多變量分析顯示FSH是IPAH 男性患者的獨立預后因素。綜上所述，在IPAH 男性患者中，血漿FSH 水平越低表明患者預后越差。

7 8-異前列烷（8-Isoprostane F2α, 8-Iso-PGF2α）

8-Iso-PGF2α 是一種前列環(huán)素的類似物，是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，脂質(zhì)過氧化損傷的特異性產(chǎn)物，處于氧化應(yīng)激狀態(tài)、損傷較為嚴重的情況時，其會大量產(chǎn)生，作為對氧化應(yīng)激進行評價的生物標志物，已得到公認，但是沒有用于肺動脈高壓中的報道。 國內(nèi)有人對80 名IPAH 患者進行隨訪觀察，血漿 8-iso-PGF2α 水平顯著上升。隨訪時發(fā)現(xiàn)，血漿 8-iso-PGF2α 水平在死亡患者中升高更為明顯，提示其和患者的生存率有著緊密聯(lián)系，水平越高（cut-off 值 97pg/ml），患者預后越差。 8-iso-PGF2α 水平≥97pg/ml 患者，1 年和 3 年生存率分別為 82%和 41%，而 8-iso-PGF2α 水平＜97pg/ml 患者，1 年和 3 年生存率分別為 94%和 87%。血漿 8-iso-PGF2α 是對患者生存率進行預測的獨立風險因素，能夠很好地對IPAH 預后進行預測。

8 展望

在疾病早期，對病人進行識別是困難的。不管是過去還是現(xiàn)在，使用心導管測量肺動脈壓一直是黃金標準的診斷工具。然而，正如世界衛(wèi)生組織報告所述，在PH 值的初始階段，只有在用力時才會出現(xiàn)較高的壓力讀數(shù)。尋找一種非侵入性技術(shù)來識別早期疑似PH 患者顯得尤為重要，其他好處包括監(jiān)測邊緣型患者和篩選親屬。早期診斷特發(fā)性肺動脈高壓患者的非侵入性技術(shù)的發(fā)展將為延長患者的生命提供最好的機會。目前研究表明BNP 及NT-proBNP、骨保護素、紅細胞體積分布寬度、內(nèi)皮素-1 及大內(nèi)皮素-1、血漿促卵泡激素、8-異前列烷對IPAH 與IPAH 預后相關(guān)，但還有部分研究表明生物分化因子15、酪氨酸激酶受體Soluble fmslike tyrosine kinases、可溶性胎盤生長因子Soluble Placental Growth Factor 、循環(huán)細胞循環(huán)內(nèi)皮祖細胞等生物標記物對IPAH 的預后有一定相關(guān)性，但相關(guān)報道尚十分缺乏，因此后續(xù)仍然需要更加深入的研究來進一步驗證。