新型冠狀病毒感染的再認(rèn)識(shí)

楊 陽，彭夏瑩

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科，四川 成都 610072)

從2019年12月起，新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)疫情由湖北武漢迅速蔓延開來，造成了人民群眾生命和財(cái)產(chǎn)的重大損失。SARS-CoV-2所致的肺炎我國將其命名“新型冠狀病毒肺炎”，而國際上將其命名為“COVID-19”。2003年的“SARS”和2012年的“MERS”已經(jīng)給人類帶來了巨大的傷痛和恐慌，而這次“冠狀病毒”家族的卷土重來，又有哪些不同和特點(diǎn)，我們將在本文中做詳細(xì)的闡釋和評(píng)述。

冠狀病毒最先是1937年從雞身上分離出來，病毒顆粒的直徑60～200 nm，為有包膜的正鏈RNA病毒，包膜上存在棘突，整個(gè)形狀像“日冕”，因此而得名。冠狀病毒分為四個(gè)屬，即α、β、γ和σ屬。目前所知，冠狀病毒科只感染脊椎動(dòng)物。這類病毒具有胃腸道、呼吸道和神經(jīng)系統(tǒng)的嗜性，主要生長于上皮細(xì)胞內(nèi)，是引起人類呼吸系統(tǒng)感染的重要病原體，也可波及消化道、心、肝、腎、眼等器官，引起多器官功能損傷。

目前共有7種冠狀病毒可以感染人類(人冠狀病毒，Human coronavirus，HCoV)，包括α冠狀病毒(HCoV-229E和HCoV-NL63)，以及β冠狀病毒(HCoV-HKU1、HCoV-OC43、MERS-CoV、SARS-CoV和SARS-CoV-2)[1]。冠狀病毒感染分布在全世界多個(gè)地區(qū)，主要發(fā)生在冬季，有時(shí)為秋季和早春。兒童多以上呼吸道感染為主，下呼吸道冠狀病毒感染并不常見。有報(bào)道稱，5～9歲兒童有50%可檢出冠狀病毒中和抗體。HCoV可能占所有成人急性上呼吸道感染的5%～10%[2]。越來越多的證據(jù)顯示人冠狀病毒是成人流感樣疾病、慢性支氣管炎急性惡化以及肺炎的重要原因，其出現(xiàn)率低于流感病毒及呼吸道合胞病毒，但接近鼻病毒[3～5]。來自美國家庭研究的報(bào)道顯示，HCoV可感染各個(gè)年齡組，0～4歲占29.2%，40歲以上占22%，在15～19歲年齡組發(fā)病率最高，這與其它上呼吸道病毒的流行情況不盡相同，例如呼吸道合胞病毒，大多數(shù)隨著年齡的增加而發(fā)病率降低；另外，當(dāng)冠狀病毒流行時(shí)鼻病毒卻不常見。而與普通冠狀病毒不同，近年來出現(xiàn)了3種讓人聞之色變的“后起之秀”，傳染性強(qiáng)，病死率相對(duì)較高，引起大規(guī)模疫情。即是SARS-CoV(嚴(yán)重急性呼吸綜合征)和MERS-CoV(中東呼吸綜合征)，以及此次的SARS-CoV-2。

SARS-CoV-2是β屬的冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，直徑60～140 nm。引起本次疫情的SARS-CoV-2感染，還有既往的SARS-CoV和MERS-CoV感染，則突破了常見冠狀病毒感染的特征，易攻擊人體下呼吸道，引起非典型肺炎、ARDS、膿毒性休克、多器官功能衰竭。甚至在幸存者中，也可能遺留了肺纖維化而使其預(yù)期壽命和生活質(zhì)量顯著下降。SARS-CoV-2曾被認(rèn)為是一種SARS相關(guān)冠狀病毒，可以通過細(xì)胞表面的ACE2受體進(jìn)入細(xì)胞，這與SARS-CoV進(jìn)入細(xì)胞的途徑是一致的，但兩者全基因組水平相似度僅為79%[6]，相差較大，而且，在嚴(yán)格進(jìn)行交通管制后，新增SARS-CoV-2感染確診例數(shù)仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了既往SARS感染例數(shù)，這一現(xiàn)象不能用交通行業(yè)的飛速發(fā)展，增加傳播機(jī)會(huì)來合理解釋，并且從目前掌握的大樣本數(shù)據(jù)和相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查資料分析顯示，SARS-CoV-2在致死率、傳染力、傳播速度等方面都有其自身特征，所以目前認(rèn)為SARS-CoV-2不屬于SARS-CoV系列，而是一種新型冠狀病毒，現(xiàn)仍未找到本次疫情的初發(fā)傳染源。研究顯示SARS-CoV-2與蝙蝠SARS樣冠狀病毒(bat-SL-CoVZC45)基因序列同源性達(dá)85%以上，推測(cè)其可能來自蝙蝠，但它如何感染人類，是否有中間宿主，以及宿主類型等諸多問題仍有待研究。正在進(jìn)行的幾項(xiàng)大規(guī)模臨床研究有助于在探索和總結(jié)中不斷加深對(duì)SARS-CoV-2感染和此次武漢疫情的認(rèn)識(shí)。

在Lacet和JAMA發(fā)表的兩項(xiàng)研究顯示，新型冠狀病毒肺炎有著與SARS類似的臨床癥候群，如發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、雙肺滲出、炎癥失調(diào)、ARDS等[7，8]。而SARS-CoV-2也有不同的地方，同SARS-Cov和MERS-Cov相比，主要呈現(xiàn)為三個(gè)特征：第一，SARS-CoV-2感染的隱匿性強(qiáng)。首先，其潛伏期長、潛伏期內(nèi)也可發(fā)病。目前公認(rèn)的流行病學(xué)調(diào)查認(rèn)為，SARS-CoV-2感染的潛伏期在1～14天，多為3～7天，因此建議隔離和醫(yī)學(xué)觀察的時(shí)限在兩周左右。而隨著病例的增多，也出現(xiàn)了一些病例，潛伏期可達(dá)到24天，甚至近期有報(bào)道已解除醫(yī)學(xué)觀察后又發(fā)病確診的個(gè)別案例，其具體成因還有待進(jìn)一步研究；潛伏期內(nèi)可以發(fā)病，在不同感染者的潛伏期和癥狀可有較大差異，不利于及早發(fā)現(xiàn)隔離，也是導(dǎo)致此次疫情迅速擴(kuò)大的重要原因。其次，SARS-CoV-2感染的臨床表現(xiàn)多樣化。輕型患者有時(shí)僅有發(fā)熱、乏力等非特異性表現(xiàn)，甚至存在無癥狀感染者，容易被忽略，易造成病毒的進(jìn)一步播散。近期鐘南山院士團(tuán)隊(duì)的大規(guī)?；仡櫺苑治鲲@示，僅有43.8%的患者就診時(shí)存在發(fā)熱[9]。因此，不難理解在各交通要塞、住宅區(qū)、公共場(chǎng)所等防控點(diǎn)勤測(cè)體溫的方式進(jìn)行患者篩查對(duì)于早發(fā)現(xiàn)、早隔離的價(jià)值有限；有部分患者，就診時(shí)僅有發(fā)熱、咳嗽，胸部CT無異常，但咽拭子篩查SARS-CoV-2核酸卻成陽性，甚至還有少數(shù)患者臨床癥狀已完全消失、肺部影像學(xué)恢復(fù)正常，但是SARS-CoV-2病毒核酸檢查持續(xù)陽性等，這些現(xiàn)象都顯示了新型冠狀病毒感染的獨(dú)特之處。最后，目前對(duì)于SARS-CoV-2感染仍缺乏及時(shí)、合理、高效的診治手段。理論上，病毒核酸檢測(cè)是診斷疾病和評(píng)估病情發(fā)展的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但檢測(cè)結(jié)果易受檢測(cè)標(biāo)本的采樣時(shí)機(jī)、標(biāo)本種類、送檢標(biāo)本質(zhì)量、檢測(cè)試劑盒靈敏度，特異性等因素影響，據(jù)報(bào)道目前SARS-CoV-2病毒核酸檢測(cè)陽性率不足40%。由于現(xiàn)有核酸檢查的敏感性和特異性不能滿足當(dāng)前疫情控制的實(shí)際需要是目前疫情防治的主要瓶頸，加上SARS-CoV-2感染表現(xiàn)的多樣性，因此臨床實(shí)際對(duì)于SARS-CoV-2感染的及時(shí)準(zhǔn)確診斷難以實(shí)現(xiàn)；而治療上現(xiàn)在仍沒有充足證據(jù)說明已有特效的抗SARS-CoV-2的防治藥物，迄今為止，SARS-CoV-2感染的抗病毒治療仍難以讓人信服，對(duì)于新近用于臨床治療的藥物的療效仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證，當(dāng)前SARS-CoV-2感染的治療仍然主要以對(duì)癥支持治療為主。因此，綜合流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、血常規(guī)、胸部影像學(xué)、病毒核酸檢測(cè)等的診斷方法和支持對(duì)癥治療成為當(dāng)前COVID-19主要的診療措施。第二，傳染性強(qiáng)是本次新型冠狀病毒感染的一大特點(diǎn)。SARS-CoV-2主要經(jīng)呼吸道飛沫、接觸傳播，可能存在氣溶膠、和消化道傳播途徑，而人群普遍易感。SARS-CoV-2的人際傳播能力跟SARS-Cov有相似的地方；但另一個(gè)重要的指標(biāo)，即這個(gè)病毒的倍增時(shí)間相對(duì)來說比SARS-Cov要短，SARS-Cov的倍增時(shí)間大概是9天左右，SARS-CoV-2大概是6～7天。同時(shí)，SARS-CoV-2的傳代間隔時(shí)間也相對(duì)比較短，這也促成了目前的病例快速增長。2002～2003年的SARS暴發(fā)共導(dǎo)致8096例感染病例，而目前新型冠狀病毒肺炎病例數(shù)已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了這個(gè)數(shù)字。第三，致死率相對(duì)較低。2002～2003年的SARS暴發(fā)共導(dǎo)致774例死亡，病死率為9.6%，年齡較大患者的死亡率較高。2012～2015年的MERS疫情，全球累計(jì)1139例，431例死亡，死亡率高達(dá)37.8%。而目前新型冠狀病毒肺炎在全國范圍的死亡率是3.9%，湖北省的死亡率是4.5%，四川地區(qū)的死亡率是0.6%。這一防疫成績(jī)的取得不但與國家和政府強(qiáng)有力的領(lǐng)導(dǎo)息息相關(guān)，也與近年來醫(yī)療防治技術(shù)的進(jìn)步和抗疫工作中廣大醫(yī)護(hù)人員的恪盡職守、無私奉獻(xiàn)和敢于拼搏的職業(yè)素養(yǎng)密不可分。

本次SARS-CoV-2感染所致的疾病主要累及呼吸道，特別易造成新型冠狀病毒肺炎，隨著對(duì)SARS-CoV-2及其感染特點(diǎn)的不斷了解，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)的防控措施也在積極調(diào)整，迅速發(fā)布并及時(shí)更新防治方案。目前發(fā)布了最新的的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(試行第七版)。新版堅(jiān)持了傳染源為“新型冠狀病毒感染的患者”和“無癥狀感染者也可能成為傳染源”；在臨床表現(xiàn)方面，堅(jiān)持了發(fā)熱、干咳、乏力為主要表現(xiàn)和其他非典型表現(xiàn)；診斷標(biāo)準(zhǔn)方面，堅(jiān)持了“疑似病例”標(biāo)準(zhǔn)不變，最后需要病毒核酸或基因測(cè)序確診；第五版盡管對(duì)湖北省的病例增加了“臨床診斷病例”分類有利于臨床盡早診斷和治療，但是不利于確診病例的準(zhǔn)確區(qū)分和后期疫情的控制，所以隨著疫情的變化，在新版中取消了關(guān)于湖北地區(qū)的專門診斷標(biāo)準(zhǔn)是非常必要的。通過不同版本的修訂和頒布，可以體會(huì)到目前人類對(duì)于SARS-CoV-2感染仍然所知有限，需要不斷地進(jìn)行總結(jié)和研究，最終才能科學(xué)地進(jìn)行疫情防控。對(duì)于這種新型冠狀病毒感染我們?nèi)灾跎?，還存在許多未知之處，諸如其致病的詳細(xì)機(jī)制、嚴(yán)重肺損傷的遠(yuǎn)期影響、抗病毒藥物和病毒疫苗的研發(fā)等，這些都對(duì)當(dāng)前疫情的防控產(chǎn)生了不利影響，有待于將來通過對(duì)SARS-CoV-2感染更深入地研究來逐步解決，以最終達(dá)到疾病的科學(xué)防治。