核素影像診斷神經(jīng)母細(xì)胞瘤進(jìn)展

陳 宇 劉 斌

神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma, NBL)是兒童最常見的顱外實(shí)體瘤，放射性核素顯像在歐美國(guó)家已較廣泛地用于NBL的診斷、分期、療效評(píng)價(jià)及隨訪監(jiān)測(cè)，相關(guān)臨床工作國(guó)內(nèi)目前仍較少開展?，F(xiàn)就放射性核素顯像在NBL診治中的應(yīng)用綜述如下，以期指導(dǎo)、規(guī)范國(guó)內(nèi)NBL的診治。

1 間位腆代芐胍(meta-iodoenzylguanidine,MIBG)

1.1 NBL攝取MIBG的機(jī)制 1979年，美國(guó)密西根大學(xué)Wieland等首次合成了MIBG，并對(duì)狗的腎上腺髓質(zhì)實(shí)現(xiàn)了體外顯像；同一課題組在1981年利用MIBG顯像探測(cè)了嗜細(xì)胞瘤患者的腫瘤病灶；1984年，德國(guó)海德堡大學(xué)的Kimmig等利用MIBG顯像探測(cè)了NBL患者的腫瘤病灶[1-2]。MIBG的研發(fā)極大地推動(dòng)了NBL的科學(xué)診治，這是因?yàn)镹BL保留有神經(jīng)內(nèi)分泌瘤特有的攝取及代謝胺類物質(zhì)(或胺前體物質(zhì))的能力。NBL通過細(xì)胞膜上的去甲腎上腺素跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從血液中攝取去甲腎上腺素類似物MIBG，該主動(dòng)攝取過程具有高的特異性和飽和性，可被擬交感神經(jīng)藥物競(jìng)爭(zhēng)性阻滯。此外，MIBG可被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入NBL細(xì)胞。目前認(rèn)為，主動(dòng)攝取是MIBG進(jìn)入NBL細(xì)胞的主要途徑，MIBG主要滯留于腫瘤細(xì)胞漿[3]。約90%的NBL高選擇性地?cái)z取MIBG。原發(fā)灶攝取MIBG的NBL患者，疾病進(jìn)程中，其復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移灶仍具有攝取MIBG的能力[4-5]。

1.2 MIBG體內(nèi)代謝分布 MIBG進(jìn)入體內(nèi)后，70%～90%的注入量在96 h內(nèi)通過尿液排出體外。MIBG的主要生理性分布器官包括唾液腺、心臟、肝臟、胃腸、腎臟及膀胱。此外，有報(bào)道[6]，肺組織可出現(xiàn)一定量的MIBG分布。小兒體內(nèi)棕色脂肪組織較豐富，與唾液腺和心臟相類似，棕色脂肪組織亦具有較豐富的交感神經(jīng)支配，頸部等棕色脂肪組織分布較多的區(qū)域，可出現(xiàn)較強(qiáng)的MIBG攝取[6]。

1.3 放射性碘標(biāo)記MIBG的劑量學(xué)對(duì)比 MIBG合成初期，由131I標(biāo)記顯像，131I的物理特性并不適合用作診斷性放射性藥物?；谙鄬?duì)較短的半衰期(13.2 h)和能量適中的γ光子(140 keV)等優(yōu)良的物理學(xué)特性，123I迅速被用于MIBG的標(biāo)記及NBL的顯像。123I衰變不產(chǎn)生β電子，這顯著降低了MIBG顯像產(chǎn)生的照射劑量，相同活度的123I-MIBG產(chǎn)生的全身照射劑量?jī)H為131I-MIBG的1/10[7]。低照射劑量的優(yōu)勢(shì)，可使高活度的123I-MIBG安全顯像NBL，高的γ光計(jì)數(shù)率又進(jìn)一步增強(qiáng)了MIBG顯像探測(cè)NBL的敏感度。出于輻射安全的考慮，北美及歐洲已廣泛使用123I-MIBG對(duì)NBL患兒顯像。2008年美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)了123I-MIBG顯像診斷NBL和嗜細(xì)胞瘤[8]。

1.4 MIBG顯像評(píng)估NBL治療效果、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)及預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展

1.4.1 評(píng)價(jià)NBL治療效果 近年來(lái)，治療NBL的各類新方案，逐步地進(jìn)入了臨床研究階段。準(zhǔn)確地判斷、對(duì)比各類治療方案的療效，對(duì)于改善NBL患者的預(yù)后，具有重要意義。誘導(dǎo)化療是腫瘤分期3、4期的高危NBL患者首選的治療方案?；颊邔?duì)這一治療方案的反應(yīng)，直接決定著其后續(xù)治療方案的確定。常規(guī)的療效評(píng)價(jià)方法包括CT、MRI、全身骨顯像、尿液兒茶酚胺測(cè)定和骨髓活檢。起初，MIBG顯像僅是被“推薦”而非“必須”(mandatory)采用的療效評(píng)價(jià)手段。

Yanik等[9]的研究表明，判斷誘導(dǎo)化療療效，如加做MIBG顯像，6.7%(6/90)的患者的療效評(píng)定，將由“完全反應(yīng)”(complete response,CR)類調(diào)整為“不完全反應(yīng)”(incomplete response)類。這提示傳統(tǒng)的評(píng)價(jià)手段，可能會(huì)低估患者體內(nèi)的瘤體負(fù)荷，MIBG顯像有助于準(zhǔn)確評(píng)估NBL侵犯程度。目前，MIBG顯像已成為評(píng)價(jià)NBL治療效果的常規(guī)手段之一。

為了更好發(fā)揮MIBG顯像的作用，應(yīng)盡可能降低讀片者主觀因素造成的誤差，更加精確地定義腫瘤侵犯程度，這對(duì)于研究新療法的多中心臨床研究尤為關(guān)鍵。法國(guó)居里研究院提出了MIBG顯像半定量積分法[10]，該方法首先將全身的骨骼分為9個(gè)區(qū)段，對(duì)每個(gè)區(qū)段進(jìn)行病灶侵犯程度評(píng)分和MIBG攝取強(qiáng)度評(píng)分，用以評(píng)價(jià)NBL對(duì)骨髓/骨的侵犯。全身整體作為第10個(gè)區(qū)段，用以評(píng)價(jià)NBL對(duì)軟組織的侵犯。累加10個(gè)區(qū)段的評(píng)分，得到了強(qiáng)度積分和程度積分，這種方法被稱為Curie積分法，積分?jǐn)?shù)值被稱為Curie積分。

Curie積分法實(shí)用性及可重復(fù)性好，觀察者內(nèi)及觀察者間的一致性達(dá)92%～95%[11]。目前認(rèn)為，Curie積分法評(píng)價(jià)NBL療效相對(duì)最為準(zhǔn)確。Curie強(qiáng)度/程度積分，評(píng)價(jià)療效的能力相同[12]。NBL療效評(píng)定為CR，Curie積分應(yīng)為0分；評(píng)定為部分反應(yīng)(partial response,PR)，治療后與治療前的Curie積分比值須小于0.5[13]。

1.4.2 監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā) NBL具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，治療獲得CR的患者，仍需密切隨訪[14]。由于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移灶的大小及部位在個(gè)體間的差異，臨床多綜合MIBG顯像、骨顯像、CT、MRI、尿液兒茶酚胺測(cè)定和骨髓活檢結(jié)果，判斷腫瘤是否復(fù)發(fā)?，F(xiàn)有的臨床證據(jù)表明，MIBG顯像監(jiān)測(cè)NBL復(fù)發(fā)的敏感度最高。Kushner等[15]分析了113例隨訪中腫瘤復(fù)發(fā)但無(wú)顯著臨床癥狀的NBL患者的特征，結(jié)果顯示123I-MIBG顯像、131I-MIBG顯像、骨顯像和骨髓活檢探測(cè)NBL復(fù)發(fā)的敏感度分別為82%、64%、36%和34%。

1.4.3 預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展 疾病進(jìn)程中，不同時(shí)期的MIBG顯像所反應(yīng)的NBL患者體內(nèi)瘤體負(fù)荷量，可預(yù)測(cè)患者的無(wú)進(jìn)展生存和總體生存。MIBG顯像表現(xiàn)為廣泛、多發(fā)轉(zhuǎn)移者相比病灶范圍局限者，預(yù)后差[16-20]。

Suc等[16]報(bào)道，NBL患者初始化療前MIBG顯像Curie積分小于4的患者，化療后易獲得CR。Vo等[19]報(bào)道對(duì)于年齡大于1歲的4期NBL患者，如誘導(dǎo)化療2個(gè)周期后Curie相對(duì)積分(治療后與治療前的Curie積分的比值)≤0.5，4個(gè)周期后相對(duì)積分≤0.24，較易獲得CR；誘導(dǎo)化療結(jié)束后相對(duì)積分≥3和<3的高危NBL患者的4年無(wú)進(jìn)展生存率分別為0%和(58±11)%(P<0.05)。Schmidt等[20]發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)化療4個(gè)周期后MIBG顯像提示轉(zhuǎn)移灶殘留者與無(wú)殘留者的3年無(wú)進(jìn)展生存率分別為(25.7±5.3)%和(55.9±7.6)%(P<0.05)，3年總體生存率分別為(49.8±6.1)%和(65.0±7.3)%(P<0.05)；化療結(jié)束時(shí)，MIBG顯像提示轉(zhuǎn)移灶殘留者與無(wú)殘留者的3年無(wú)進(jìn)展生存率分別為(27.5±6.2)%和(47.4±6.4)%(P<0.05)，總體生存率分別為(50.5±7.1)%和(60.0±6.4)%(P<0.05)。因此，化療期間及結(jié)束時(shí)的MIBG影像，提供著重要的預(yù)后信息。

1.5 MIBG顯像的假陰性和假陽(yáng)性 有研究[21]回顧性分析了NBL患者初始診斷和誘導(dǎo)化療結(jié)束時(shí)的骨髓活檢和MIBG顯像報(bào)告，11%～25%骨髓活檢證實(shí)骨髓轉(zhuǎn)移的病例，MIBG顯像為陰性。Kushner等[22]的研究中，28例骨髓轉(zhuǎn)移、24例顱外軟組織及15例顱骨轉(zhuǎn)移的NBL患者，MIBG顯像的假陰性率分別為25%、21%和13%。

MIBG顯像假陰性的原因可能有：①空間分辨率有限的平面顯像難于探測(cè)體積較小、攝取MIBG量較低的NBL病灶；②NBL細(xì)胞自發(fā)分化成熟轉(zhuǎn)變?yōu)楣?jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤；③兒茶酚胺激動(dòng)劑、鈣通道阻滯劑和腎上腺素能阻滯劑等藥物競(jìng)爭(zhēng)性抑制或拮抗NBL病灶攝取MIBG。

MIBG顯像的假陽(yáng)性相對(duì)較少，有報(bào)道[23]肺不張引發(fā)的局部肺組織炎癥非特異性地凝聚MIBG，上尿路引流不暢導(dǎo)致MIBG聚集于腎臟集合系統(tǒng)，可導(dǎo)致MIBG顯像的假陽(yáng)性。

2 氟代脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose,FDG)

2.1 FDG顯像與MIBG顯像結(jié)果的比較 NBL惡性程度較高，腫瘤細(xì)胞的代謝活性較強(qiáng)，理論上FDG可顯像NBL。Sharp等[24]對(duì)比了MIBG和FDG顯像NBL的差異，結(jié)果顯示FDG顯像評(píng)估腫瘤分期1、2期的NBL患者，具有一定優(yōu)勢(shì)，但對(duì)于腫瘤分期3、4期的NBL患者，F(xiàn)DG顯像探測(cè)病灶的能力有限。

Taggart等[25]在評(píng)估131I-MIBG治療NBL的療效時(shí)，發(fā)現(xiàn)MIBG顯像優(yōu)于FDG顯像，研究中122個(gè)骨轉(zhuǎn)移性病灶，MIBG和FDG顯像的一致性為37.7%，MIBG顯像陽(yáng)性FDG顯像陰性的病灶數(shù)，多于MIBG陰性FDG陽(yáng)性的病灶數(shù)，二者分別為69(59.6%,69/122)和7(5.8%,7/122)。對(duì)于軟組織轉(zhuǎn)移灶，MIBG和FDG顯像結(jié)果一致性較好。

Papathanasiou等[26]完成的前瞻性臨床研究表明，在探測(cè)化療抵抗或復(fù)發(fā)的NBL患者體內(nèi)腫瘤的侵犯程度時(shí)，MIBG優(yōu)于FDG。納入分析的28例NBL患者，12例患者的MIBG顯像較FDG顯像發(fā)現(xiàn)了更多的腫瘤病灶，僅4例患者的FDG顯像較MIBG顯像發(fā)現(xiàn)了更多腫瘤病灶。

骨髓和骨是NBL常見的轉(zhuǎn)移部位，但骨髓和骨本身可高攝取FDG，這顯著地干擾了FDG顯像判斷NBL骨髓和骨轉(zhuǎn)移的能力。相比，骨髓和骨低或不攝取MIBG，易與周圍本底形成對(duì)比而清晰顯影，骨髓和骨的NBL轉(zhuǎn)移灶更容易在MIBG顯像中顯示[27]。

綜上所述，對(duì)于腫瘤分期3、4期及化療后復(fù)發(fā)的NBL患者，MIBG較FDG更準(zhǔn)確地探測(cè)體內(nèi)腫瘤侵犯程度。利用MIBG和FDG顯像監(jiān)測(cè)NBL患者的治療效果時(shí)，應(yīng)考慮到2種顯像結(jié)果可能存在的差異[28]。

2.2 FDG顯像 MIBG不確診性病例的個(gè)案報(bào)道[3]提示，F(xiàn)DG顯像可敏感地探測(cè)到疾病進(jìn)程中低或不攝取MIBG的NBL病灶。Melzer等[29]分析了MIBG顯像陰性或與CT、MRI及臨床診斷不相符的19例NBL患者的23例次FDG-PET顯像結(jié)果，對(duì)于這類患者，F(xiàn)DG顯像探測(cè)腫瘤病灶的敏感度和特異度(分別為78%和92%)顯著高于MIBG顯像(分別為50%和75%)。

多數(shù)學(xué)者[4-5]認(rèn)為，MIBG顯像仍是首選的評(píng)價(jià)NBL治療療效和監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的核素顯像技術(shù)。對(duì)于臨床懷疑NBL復(fù)發(fā)而MIBG顯像陰性病例，可考慮行FDG-PET顯像進(jìn)一步明確診斷。

3 二羥苯丙氨酸(dihydroxyphenylalanine,DOPA)

DOPA是多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)左旋DOPA的類似物。研究[30]提示，NBL可特異性地?cái)z取DOPA。

Piccardo等[31]以MIBG顯像為參照，探討了DOPA顯像探測(cè)NBL及對(duì)患者治療決策的影響，研究對(duì)比分析了19例腫瘤分期3、4期NBL患者的28例次MIBG與DOPA的配對(duì)影像，結(jié)果顯示，DOPA顯像的敏感性和準(zhǔn)確性分別為95%和96%，MIBG顯像的敏感性和準(zhǔn)確性分別為68%和64%(P<0.05)，但二者的特異性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；DOPA顯像改變了9例次(32%，9/28)患者的治療方案。

Lopci等[32]對(duì)比分析了21例腫瘤分期3、4期NBL患者的31例次DOPA顯像和增強(qiáng)CT的配對(duì)顯像，結(jié)果顯示，DOPA顯像的敏感度、特異度分別為100%、92.3%，增強(qiáng)CT為91.7%、61.5%(P均<0.05)。

綜上，現(xiàn)有研究顯示，DOPA顯像診斷NBL，優(yōu)于MIBG顯像及增強(qiáng)CT，具有較大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

4 間羥基麻黃素(hydroxyephedrine,HED)

HED是去甲腎上腺素的類似物。Shulkin等[33]于1996年首次報(bào)道了HED顯像NBL，7例NBL患者的HED顯像均發(fā)現(xiàn)了腫瘤病灶，由于肝臟較強(qiáng)放射性活度的干擾，2例患者的HED顯像探測(cè)到的腹部NBL病灶數(shù)較MIBG顯像少。Boschi等[34]對(duì)比了HED和MIBG顯像探測(cè)交感神經(jīng)腫瘤的能力，6例NBL患者的7例次MIBG和HED配對(duì)顯像，MIBG陽(yáng)性病灶數(shù)(12個(gè))多于HED陽(yáng)性病灶數(shù)(4個(gè))。HED顯像的主要優(yōu)點(diǎn)是注射HED 5 min后即可實(shí)現(xiàn)體外顯像，但上述2項(xiàng)研究提示，其探測(cè)效率不及MIBG顯像。未來(lái)有待大樣本的研究，進(jìn)一步探討HED顯像NBL的價(jià)值。

MIBG顯像方便易行，是NBL初始診斷、分期、療效評(píng)價(jià)及復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)的一線診斷手段(first-line diagnostic procedure)[5]。FDG、DOPA及HED逐步用于診斷NBL，并顯示出一定的臨床價(jià)值，但現(xiàn)有研究病例數(shù)量有限，未來(lái)仍需進(jìn)一步探討這類正電子顯像藥物診斷NBL的價(jià)值。此外，正電子藥物顯像成本較高，可作為MIBG顯像手段的補(bǔ)充，對(duì)于臨床懷疑NBL復(fù)發(fā)而MIBG顯像陰性的病例，可行這類正電子藥物顯像以進(jìn)一步明確診斷[35]。