宮頸腺癌研究進展

馬丹，肖琳

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶）

0 引言

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一。我國目前為宮頸癌的發(fā)病大國，據(jù)國家癌癥中心數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2015 年我國女性宮頸癌的發(fā)病率在惡性腫瘤中排名第六，僅次于肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌和胃癌，占比6.25% ]。宮頸癌類型多樣，鱗癌最為常見，其次為腺癌、腺鱗癌，以及其他少見類型，如透明細胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌等。近年來資料顯示，宮頸腺癌發(fā)病率逐年上升，相比鱗癌，腺癌是一組具有不同形態(tài)、病因、分子驅(qū)動和預(yù)后的異質(zhì)性腫瘤，在宮頸癌中占比可達20%[2][3]。此外，腺癌趨于年輕化，在年輕女性中的發(fā)病逐年上升，其易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、深間質(zhì)侵犯、脈管轉(zhuǎn)移、不易早期發(fā)現(xiàn)、對放化療不夠敏感，患者預(yù)后較差 。所以，對于宮頸腺癌的診治是婦科醫(yī)生所面臨的一大挑戰(zhàn)。本綜述旨在對宮頸腺癌發(fā)病相關(guān)因素、臨床病理特點進行闡述，以期對臨床治療提供幫助，從而制定出更好的診療措施。

1 組織病理學(xué)分型

1.1 WHO 分類

宮頸腺癌的組織學(xué)類型呈現(xiàn)多樣化，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）關(guān)于宮頸腺癌的最新分類（頒布于2014 年），將宮頸腺癌分為：普通型宮頸腺癌（常見型，占比80%-90%，腫瘤由大小不等的腺體和乳突組成，原位腺癌是這類癌的前體）、粘液腺癌（腫瘤細胞中存在大量的細胞質(zhì)粘液，分胃型、腸型、印戒細胞型）、絨毛管狀腺癌（可表現(xiàn)為乳頭狀、息肉狀、絨毛狀，腫瘤細胞由數(shù)個分支的乳頭構(gòu)造，乳頭表層包裹假復(fù)層柱狀上皮，細胞異性不明顯）、子宮內(nèi)膜樣癌、透明細胞癌、漿液性癌、中腎管癌、混合性腺癌-神經(jīng)內(nèi)分泌癌[5]。

1.2 IECC 分類

基于宮頸腺癌病因?qū)W和生物學(xué)行為，國際宮頸腺癌的標準和 分 類（International Endocervical Adenocarcinoma Criteria and Classification，IECC）為宮頸腺癌的分類提供了一個新的框架--將是否感染人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）對宮頸腺癌進行分類，分為：1、HPV 感染相關(guān)腺癌，包括典型的宮頸腺癌、腸型腺癌、印戒細胞腺癌、絨毛管狀腺癌、侵襲性層狀黏液分泌癌；2、非HPV 感染相關(guān)腺癌，包括胃型腺癌、腎型腺癌、漿液性腺癌、透明細胞腺癌、子宮內(nèi)膜樣腺癌、惡性腺瘤[6]。

宮頸腺癌分型多樣，由此提醒婦科醫(yī)生在對原發(fā)性宮頸腺癌的診斷時應(yīng)注意兩個問題：（1）與來自宮體的腺癌相鑒別；（2）認識宮頸腺癌的各種類型。

2 發(fā)病因素

2.1 HPV 因素

宮頸腺癌的發(fā)生多與HPV 持續(xù)性感染有關(guān)，尤其是高危型HPV 感染，如16、18、31、32、33 型等。事實上，約有90%女性在一生中會發(fā)生一過性的HPV 感染，大多數(shù)女性可通過自身免疫清除感染，只有在機體免疫力降低、局部創(chuàng)傷、微環(huán)境變化等因素影響下，機體無法清除感染的病毒，發(fā)生病毒的持續(xù)性感染（間隔4-6 個月或6-12 個月的相鄰2 次隨訪中，同一患者的宮頸檢測樣本均顯示HPV 陽性且為同種類型），進而引起病變。近年來，宮頸腺癌的發(fā)生趨于年輕化，可能與年輕女性處于性活躍期有關(guān)。性活躍期女性易發(fā)生宮頸柱狀上皮外移，相比鱗狀上皮，柱狀上皮在性生活過程中更容易發(fā)生損傷。

和宮頸鱗癌一樣，HPV16 型和18 型亦認為是宮頸原位腺癌和浸潤性腺癌中最常見的類型[7][8]。Silvi[8]等通過對全球38 個國家14249 名患者進行HPV 檢測發(fā)現(xiàn)，在宮頸腺癌中，16 和18型陽性率占比約82%，而16、18、45 型在所有宮頸腺癌患者中占比可達94%，相比16 型，18 型和45 型更容易導(dǎo)致腺癌的發(fā)生。HPV 為細胞內(nèi)病毒，其致病基因片段主要為E6、E7 片段，該片段分別與宿主細胞P53、Rb 基因整合，導(dǎo)致細胞周期失調(diào)控，細胞進入增殖活躍狀態(tài)，發(fā)生異型增生，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

2.2 HPV 以外因素

對于部分宮頸腺癌患者沒有檢測到HPV 感染，其可能與腫瘤細胞免疫逃逸、表觀遺傳變異、基因突變以及慢性炎癥導(dǎo)致的腫瘤微環(huán)境改變等因素有關(guān)[9]。除HPV 感染外，宮頸腺癌的發(fā)生尚有HPV 之外的危險因素，如性生活開始年齡早、多個性伴侶、多孕多產(chǎn)、其他性傳播疾病史、激素類避孕藥使用、肥胖、超重和血清中單純皰疹病毒-2（HSV-2）陽性等，這些因素單獨或聯(lián)合HPV 共同作用，均會使罹患宮頸腺癌的風險增加[10]。

3 臨床特點

3.1 臨床表現(xiàn)

相對鱗癌，腺癌患者以內(nèi)生型常見，臨床癥狀隱匿且缺乏特異性。部分患者可能出現(xiàn)接觸性出血（性交或婦科檢查后出血）、不規(guī)則陰道流血、白帶增多、陰道排液等，而部分患者可因病變存在宮頸管內(nèi)，或浸潤癌較小，無自覺癥狀，其宮頸外觀無異常，肉眼難以發(fā)現(xiàn)，多數(shù)由宮頸脫落細胞學(xué)檢查及陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)。文獻報道，通過對10 年宮頸腺癌患者病例資料統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，因癥狀就診從而發(fā)現(xiàn)宮頸腺癌的患者中，排在前3 位的臨床癥狀為陰道不規(guī)則流血、性生活后陰道流血、陰道分泌物異常，分別占37.37%（37 例）、34.34%（34 例）和8.08%（8 例）[11-13]。

3.2 查體

宮頸腺癌體征多樣，內(nèi)生型患者僅表現(xiàn)為宮頸粗大、質(zhì)硬、桶狀改變；進展期外生型患者可表現(xiàn)為宮頸糜爛、觸血、宮頸菜花樣贅生物等；部分不典型患者甚至可表現(xiàn)為子宮飽滿、子宮增大、盆腔包塊等。因此，婦科醫(yī)生對于有不規(guī)則陰道排液、查體宮頸表面光滑或?qū)m頸粗大質(zhì)硬的患者應(yīng)引起重視，警惕宮頸腺上皮病變可能。對于可疑病變的患者應(yīng)行進一步的細胞學(xué)、病毒學(xué)及陰道鏡檢查。

3.3 輔助檢查

在陰道鏡檢查中，發(fā)現(xiàn)以下圖像應(yīng)高度懷疑宮頸腺癌，包括：①隆起的病變；②宮頸表面腺開口異常增多、擴張、不規(guī)則分布；③乳頭樣病變；④上皮芽形成；⑤紅色斑點狀病變；⑥異形血管形成；⑦高度上皮病變；⑧兩個或更多的鱗狀上皮病變被腺樣上皮分隔開來[14]。同時，強調(diào)在陰道鏡下活檢時行頸管搔刮術(shù)。

3.4 生物學(xué)行為

相比宮頸鱗癌，宮頸腺癌在確診時期別較晚，更具有侵襲性，易于發(fā)生深間質(zhì)浸潤、脈管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。葛莉莉等[15]通過對569 例IA2-IIA 期宮頸癌患者研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為25.13%，其中，116 例宮頸腺癌患者中51 例患者發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，453 例鱗癌患者中92 例發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，宮頸腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著高于鱗癌，且腺癌患者發(fā)生高位轉(zhuǎn)移、多站轉(zhuǎn)移、雙側(cè)轉(zhuǎn)移的比例高于鱗癌組，腺癌患者比鱗癌患者更易發(fā)生早期別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。余雪琛等[16]對292 例早期宮頸癌患者回顧性研究亦得出相似結(jié)論。宮頸腺癌在細胞學(xué)上表現(xiàn)出強大的異質(zhì)性，生物學(xué)行為較鱗癌不同，病理及臨床診斷均存在一定困難，這可能是腺癌與鱗癌在臨床特點及預(yù)后差異的原因。

4 腫瘤標記物

宮頸鱗癌有其特異的腫瘤標記物，即鱗狀細胞癌抗原（Squamous cell carcinoma antigen，SCC），而宮頸腺癌目前仍缺乏特異性的腫瘤標記物，這也是宮頸腺癌在診斷、療效評估及隨訪監(jiān)測中較宮頸鱗癌困難的原因之一。目前，對于宮頸腺癌患者的血清學(xué)檢測主要包括糖類抗原125（cancer antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcinogen-embryonic antigen，CEA）、癌抗原19-9（cancer antigen 19-9，CA19-9）以及免疫相關(guān)因子（如白介素6、白介素8、血管生成因子）等。

4.1 CA125

相比宮頸鱗癌患者，宮頸腺癌及腺鱗癌患者血清CA125 水平顯著升高，文獻報道，20%～75%的宮頸腺癌患者存在CA125 升高[17]。多項研究認為血清CA125 水平是影響宮頸腺癌預(yù)后的獨立危險因素，且與腫瘤臨床分期、分化程度、癌灶大小及是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[18-20]。Beata 等[20]通過檢測宮頸腺癌患者術(shù)前CA-125、CEA 以及細胞因子水平，發(fā)現(xiàn)CA-125 的診斷敏感性高于CEA 及細胞因子，且在多因素分析中，CA-125 水平是影響預(yù)后的獨立因素，其血清學(xué)濃度與臨床分期呈正相關(guān)。

4.2 CEA

CEA 是一種非特異性的腫瘤標志物，腫瘤細胞的基因調(diào)控障礙，CEA 合成和分泌就會增加，梁指榮等[21]通過對宮頸腺癌患者術(shù)前CEA 水平進行檢測，認為宮頸腺癌患者術(shù)前血清CEA 檢測值若超過臨界5ng/mL，則與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及浸潤程度相關(guān)，且與患者臨床期別有一定相關(guān)性，表明CEA 檢測水平可用于判斷宮頸腺癌的浸潤情況。

4.3 CA19-9

CA19-9 對宮頸腺癌的診斷也具有一定的意義，文獻報道CA19-9 在27%宮頸腺癌術(shù)后及化療后數(shù)值迅速降低，并且它的數(shù)值與腫瘤體積密切相關(guān)；同時，CA19-9 局限在癌瘤組織中，而不存在于正常組織中，故CA19-9 可作為宮頸腺癌復(fù)發(fā)和進展的腫瘤標記物，進行隨訪監(jiān)測[22]。

5 治療

目前，宮頸癌的治療主要根據(jù)臨床分期進行個體化治療，2018 年國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）對宮頸癌分期進行了更新，把影像及病理學(xué)納入新分期，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN，National Comprehensive Cancer Network）公布《2019NCCN 宮頸癌臨床實踐指南》[23]，根據(jù)不同的期別，結(jié)合患者保留生育功能的意愿，進行不同范圍的手術(shù)和/或放化療的個體化治療。

腺癌是影響宮頸癌預(yù)后的獨立危險因素，而對于宮頸腺癌的治療主要參照的是宮頸鱗癌。周娟等[24]通過研究發(fā)現(xiàn)，根治性的子宮切除術(shù)結(jié)合同步放化療可以改善鱗癌患者的預(yù)后，但對于腺癌患者卻沒有明顯改善，表明宮頸腺癌對放化療不敏感，且放化療對年輕腺癌患者卵巢功能會導(dǎo)致不可逆的損害，所以，對于宮頸腺癌的治療應(yīng)強調(diào)根治性手術(shù)的重要性。當前宮頸腺癌的免疫治療日益倍受關(guān)注，其中包括HPV E6、E7 基因免疫治療以及過繼性T淋巴細胞免疫治療，都在進行臨床試驗研究當中[25]。

6 預(yù)防

2017 年8 月，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會婦女保健分會組織制定了《子宮頸癌綜合預(yù)防指南》提出了宮頸癌的一、二、三級預(yù)防[26]。

6.1 一級預(yù)防

一級預(yù)防包括健康教育和預(yù)防性接種HPV 疫苗。由于部分宮頸腺癌的發(fā)生并不是由HPV 驅(qū)動的，在目前的HPV 疫苗接種時代，非HPV 相關(guān)腫瘤的相對發(fā)病率可能會增加，這也是目前宮頸腺癌發(fā)病率逐年上升的原因之一。

6.2 二級預(yù)防

二級預(yù)防為適齡婦女的定期宮頸癌篩查。目前對于宮頸癌的篩查，主要選擇的是宮頸脫落細胞學(xué)和HPV 檢查的聯(lián)合篩查，研究表明，宮頸脫落細胞學(xué)聯(lián)合HPV-DNA 檢測有助于提高宮頸腺癌和宮頸原位腺癌的診斷率，有效降低臨床誤診和漏診的發(fā)生[27][28]。通過對331818 名女性進行隨訪發(fā)現(xiàn)，將HPV 檢測與細胞學(xué)相結(jié)合，還可以更早地發(fā)現(xiàn)宮頸癌（尤其是腺癌）高危女性[29]。目前我國對于宮頸癌的篩查亦推薦細胞學(xué)與病毒聯(lián)合檢測。由于HPV16、18 型與宮頸腺癌發(fā)病密切，專家共識認為，建議對HPV16 和18 型陽性者直接轉(zhuǎn)診陰道鏡；對于HPV 陰性者，因腺上皮病變細胞學(xué)表現(xiàn)不典型，大部分仍表現(xiàn)為鱗狀上皮內(nèi)病變，細胞學(xué)檢測結(jié)果在非典型鱗狀上皮細胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASCUS）及以上患者建議轉(zhuǎn)診陰道鏡[30]。

由于宮頸腺癌的病灶多位于頸管內(nèi)，宮頸脫落細胞學(xué)檢查假陰性率高，且腺上皮病變相對少見，加之其組織學(xué)類型的特殊性，對其癌前病變的評估較鱗狀上皮病變困難，陰道鏡視野暴露差，從而增加了宮頸腺癌早期診斷的難度[3,31]。所以婦科醫(yī)生在采集標本時應(yīng)盡可能的暴露宮頸，將標本刷伸入到頸管內(nèi)，對于可疑頸管內(nèi)病變的患者，可考慮行頸管搔刮術(shù)。

6.3 三級預(yù)防

三級預(yù)防為根據(jù)臨床分期，結(jié)合患者生殖需求和個人意愿，選擇合適的手術(shù)方式（是否切除子宮和卵巢），結(jié)合放化療等的綜合治療。

7 結(jié)語

目前我國仍是宮頸癌的發(fā)病大國，其中，宮頸腺癌的發(fā)病率逐年增加，究其病因，除與HPV 感染相關(guān)外，還尚有HPV 感染以外的因素，此外，我國仍有一大部分女性缺乏相關(guān)預(yù)防知識，沒有足夠的醫(yī)療資源使每一位女性有條件接受疫苗及宮頸癌篩查，加之宮頸腺癌其本身所特有的腫瘤異質(zhì)性，其在生物學(xué)行為上表現(xiàn)出與宮頸鱗癌的差異，其發(fā)生發(fā)展更為隱匿，增加了宮頸腺癌早期診斷的難度，導(dǎo)致其確診時期別晚、淋巴脈管轉(zhuǎn)移發(fā)生率增加，且宮頸腺癌對于放化療的低敏感性，進一步導(dǎo)致患者預(yù)后不良，給婦科醫(yī)生在其治療策略上提出了新挑戰(zhàn)。

在臨床工作中，需要關(guān)注每一位就診患者的主訴，仔細的查體以及確切的輔助檢查，為每一位患者制定個體化的診斷及治療方案，提高和改善宮頸腺癌的有效篩查、早期診斷、遠期療效及監(jiān)測隨訪，改善宮頸腺癌患者的預(yù)后。