急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)研究進(jìn)展

王明，劉文秀，曾憲容

（1.西南醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州；2.四川省人民醫(yī)院高壓氧治療中心，四川 成都）

1 神經(jīng)元烯醇化酶（Neuron Specific Enolase，NSE）

NSE 是一種參與糖酵解途徑的烯醇化酶，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元胞漿中[2]；該物質(zhì)在血液中水平很低，在正常人腦組織中水平最高。當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞受損傷時(shí)NSE 大量從細(xì)胞內(nèi)釋出，首先腦脊液中的NSE 水平升高，隨后NSE 從受損的血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)中，所以血液中可檢測(cè)到NSE 水平升高，其水平的升高可以客觀性地提示神經(jīng)細(xì)胞受損，NSE 的釋放量與神經(jīng)細(xì)胞死亡數(shù)量呈顯著正相關(guān)[3]。多項(xiàng)研究表明在急性一氧化碳中毒患者血清中可檢測(cè)到該物質(zhì)水平的升高[2，4-8]，對(duì)比觀察指標(biāo)結(jié)果顯示，NSE 水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[9]。有研究顯示：重度一氧化碳中毒患者入住EICU 后NSE 即可升高，并逐漸上升，臨床監(jiān)測(cè)NSE 水平的峰值時(shí)間為起病后3～7d；特別是患者昏迷評(píng)分（GCSPillsburghscores，G-P）及床旁腦電雙頻指數(shù)（BIS）監(jiān)測(cè)值較低者，血清NSE 水平早期已較高，并且持續(xù)監(jiān)測(cè)在較高水平[10]，經(jīng)治療后遲發(fā)性腦病組患者血清NSE 水平常高于非遲發(fā)性腦病組；故認(rèn)為血NSE 的動(dòng)態(tài)變化可反映中毒的程度及其預(yù)后[11]，血清NSE水平持續(xù)升高時(shí)間越長(zhǎng)，患者臨床預(yù)后越差。同時(shí)也有學(xué)者對(duì)急診就診時(shí)的236 名患者血清NSE 水平回顧性分析發(fā)現(xiàn)發(fā)病時(shí)血清NSE 水平與急性或延遲性神經(jīng)后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[12]。

2 S100β 蛋白

S100β 蛋白是Ca2+結(jié)合蛋白的超家族成員，其特征是特異性的Ca2+結(jié)合基序EF-hand[13]，該蛋白是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特異性蛋白質(zhì)，其在血清中的出現(xiàn)成為標(biāo)志腦神經(jīng)障礙或血腦屏障通透性亢進(jìn)的指標(biāo)之一，該蛋白半衰期短，特異性高，有人認(rèn)為該物質(zhì)為迄今為止最能反應(yīng)腦損傷程度的特異性蛋白[14]。研究表明S100β 蛋白在缺血性腦卒中、腦卒中后抑郁、蛛網(wǎng)膜下腔出血等腦血管病中均有升高[15-17]提示神經(jīng)系統(tǒng)損傷。在DECAMP 患者的血清及腦脊液中S100β 蛋白表達(dá)明顯高于DEACMP 組，且治療后DEACMP 組仍明顯高于非DEACMP 組[4]。也有學(xué)者對(duì)急性一氧化碳中毒患者腦脊液中該蛋白進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果提示：腦脊液中S100β 含量與急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病的發(fā)病過(guò)程密切相關(guān)[18,19]，有研究提示血清S100β 蛋白含量在認(rèn)知功能障礙的患者中也有升高，故推測(cè)S100β 蛋白與認(rèn)知功能障礙有關(guān)[20]。綜上多項(xiàng)研究均提示使用該物質(zhì)預(yù)測(cè)遲發(fā)性腦病的發(fā)生成為可能[21]，但應(yīng)該排除其他顱內(nèi)相關(guān)疾病及腫瘤等。

3 動(dòng)脈血乳酸（Lac）水平

血乳酸屬于人體內(nèi)無(wú)氧酵解產(chǎn)物，其主要是反映細(xì)胞能量代謝水平、機(jī)體重要臟器功能狀態(tài)的指標(biāo)[22]。有研究表明，對(duì)于急性一氧化碳中毒的患者，早期動(dòng)脈血Lac 水平的檢測(cè)對(duì)DEACMP預(yù)測(cè)的敏感度高[2]。隨著對(duì)ACOP 治療的進(jìn)行，發(fā)生DEACMP 患者的生命指征、初始血乳酸水平尚不能完全反映疾病的進(jìn)展及嚴(yán)重程度，24 小時(shí)乳酸清除率更能反應(yīng)患者預(yù)后，與遲發(fā)性腦病的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)。即乳酸清除率高者CO 中毒并發(fā)癥發(fā)生率少，乳酸清除率低者CO 中毒并發(fā)癥發(fā)生率較高[23]。

4 高遷移率族蛋白1（HMGB1）

HMGB1 是一種染色體結(jié)合蛋白，也是一種損傷相關(guān)的分子模式分子[24]，它具有強(qiáng)大的促炎作用，是器官損傷的關(guān)鍵介質(zhì)之一[25]。有多項(xiàng)研究表明HMGB1 在炎癥損傷和認(rèn)知功能障礙中起著十分重要的作用[26,27]，當(dāng)患者顱腦損傷時(shí)神經(jīng)細(xì)胞釋放出HMGB1，TLR2 作為HMGB1 的受體，其被激活后，可導(dǎo)致慢性炎癥，過(guò)多慢性炎癥的持續(xù)作用將會(huì)致患者神經(jīng)退變，最終加重患者認(rèn)知功能障礙[27]。有學(xué)者研究提示該物質(zhì)在一氧化碳重度中毒患者發(fā)生遲發(fā)性腦病的比例明顯高于輕度組和中度組[28,29]，CO 中毒后遲發(fā)性腦病患者急性期、恢復(fù)期的HMGBl 與HDS、ADL 呈正相關(guān)[30]，認(rèn)為HMGBI 濃度有可能成為反映CO 中毒后遲發(fā)性腦病病情嚴(yán)重程度的一個(gè)指標(biāo)，且與病情程度及預(yù)后密切相關(guān)[30-32]。目前，對(duì)于HGMB1 是否參與了遲發(fā)性腦病的認(rèn)知功能障礙需進(jìn)一步研究。早期動(dòng)物腦出血實(shí)驗(yàn)中，顯示HMGB1 增加了激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和凋亡神經(jīng)元的數(shù)量以及腦水腫的水平，也提示該物質(zhì)在腦損傷中介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[33]。

5 血清髓鞘堿性蛋白（MBP）

該蛋白為構(gòu)成中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的主要蛋白成分。占髓鞘總蛋白量的30%～40%。在病理情況下，髓鞘的崩解可釋放MBP 進(jìn)入腦脊液中；但當(dāng)血腦屏障受到損傷時(shí)，則MBP 可被大量釋放到血液中[34]。DNS 發(fā)生后白質(zhì)髓鞘損傷并非立即開(kāi)始，脫髓鞘改變?yōu)闈u進(jìn)性過(guò)程，在中毒后兩個(gè)月左右達(dá)到高峰，而在更長(zhǎng)的時(shí)間中髓鞘損傷得不到明顯修復(fù)的印象[35]。髓鞘損傷后有一部分可溶的會(huì)被釋放出來(lái)，而在髓鞘損傷的地方有神經(jīng)元的二次損傷[36]。其顱腦受傷越嚴(yán)重，血液中MBP 物質(zhì)含量也相對(duì)增加；因而有研究表明MBP 可作為評(píng)價(jià)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損程度的指標(biāo)[34]。MBP 是由神經(jīng)元細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞合成的堿性膜蛋白，有較高的神經(jīng)組織特異性，當(dāng)患者大腦屏障受到損傷時(shí)，MBP 會(huì)大量釋放。有研究發(fā)現(xiàn)：遲發(fā)性腦病組腦脊液MBP 水平明顯高于對(duì)照組和痊愈組[37]。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中認(rèn)為該蛋白可作為預(yù)測(cè)遲發(fā)性腦病的生物學(xué)標(biāo)志。研究表明MBP 可作診斷急性脫髓鞘的特異性指標(biāo)，而腦蛋白廣泛脫髓鞘是遲發(fā)型腦病的主要病理變化[38]。

6 總結(jié)

目前一氧化碳中毒發(fā)生遲發(fā)性腦病的機(jī)制并未明確，隨著探究的不斷深入，普遍認(rèn)為多種發(fā)病機(jī)制可能參與其中；而與毒物接觸的時(shí)間及患者年齡、基礎(chǔ)疾病及行高壓氧治療時(shí)間的長(zhǎng)短均與該疾病的發(fā)生密切相關(guān)、目前臨床尚無(wú)可靠指標(biāo)可預(yù)測(cè)遲發(fā)性腦病發(fā)生、而生物學(xué)標(biāo)記物的測(cè)定無(wú)疑可為發(fā)病機(jī)制提供一定的依據(jù)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其數(shù)據(jù)變化可為患者的治療及預(yù)后提供一定治療指導(dǎo)。