結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展

陳天文，王利利，劉牧林

（蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院胃腸外科，安徽 蚌埠）

0 引言

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是世界范圍內(nèi)消化系統(tǒng)最常見(jiàn)惡性腫瘤之一[1]。美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)于2018 年發(fā)布的全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌發(fā)病率與死亡率分別為11%和9%[2]。在我國(guó)，CRC 發(fā)病率、死亡率均位列第4，分別為27.08/10萬(wàn)例和14.11/10 萬(wàn)例，并且有逐年上升趨勢(shì)[3]。CRC 患者在確診時(shí)有15%～25%的病例已經(jīng)伴有肝臟轉(zhuǎn)移[4]，并且肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer liver metastasis，CRLM）患者死亡的主要原因[5]。肝切除作為根治CRLM 患者的唯一手段，目前為止CRLM 患者中僅有10%～20%適合直接肝切除[6]。隨著現(xiàn)代外科手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，手術(shù)指征在逐漸放寬，多學(xué)科綜合治療模式（multi-disciplinaryteam，MDT）已成為現(xiàn)階段治療CRLM 的一種全新理念，在對(duì)腫瘤精準(zhǔn)分期，制定更完善的治療方案以期更好的改善患者的預(yù)后，延長(zhǎng)患者的生存期提供了更多思路。綜合治療模式包括手術(shù)切除、新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NC）、肝 動(dòng) 脈 化 療 栓 塞 術(shù)（transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE）、射頻消融術(shù)（radio-frequency ablation，RFA）等?，F(xiàn)將CRLM 的治療進(jìn)展綜述如下。

1 學(xué)科綜合治療模式（MDT）

MDT 是指由多學(xué)科的專(zhuān)家，針對(duì)某一器官或系統(tǒng)疾病，通過(guò)多學(xué)科交叉協(xié)作提出診療意見(jiàn)。2018 中國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南、NCCN 指南以及 ESMO 指南均推薦CRLM 患者進(jìn)入MDT 治療模式。MDT 應(yīng)該由普外科、腫瘤內(nèi)科、放射影像科、介入科等多個(gè)學(xué)科的專(zhuān)家組成。通過(guò)患者的臨床癥狀、影像學(xué)檢查、病理及分子生物學(xué)等資料，精準(zhǔn)評(píng)估患者的全身狀況和腫瘤分期及預(yù)后，綜合各學(xué)科的治療手段，制定最適合患者的個(gè)體治療方案。MDT 診療模式不僅體現(xiàn)規(guī)范化治療，遵循了各指南的診療指導(dǎo)，更體現(xiàn)個(gè)體化治療，尊重了患者的個(gè)體特征。保證患者在診治過(guò)程中方案的最優(yōu)化和生存獲益的最大化。該效果對(duì)CRLM 患者尤為明顯。

1.1 手術(shù)治療

手術(shù)切除是CRLM 患者首選的治療方法，肝轉(zhuǎn)移灶能根治性切除的患者中位生存期高達(dá)35 個(gè)月，5 年生存率可達(dá)30%～50%，現(xiàn)階段肝切除作為根治CRLM 的唯一方式，僅有10%～20%的患者適合手術(shù)治療，而肝臟轉(zhuǎn)移灶無(wú)法手術(shù)切除的患者中位生存期僅為6.9 個(gè)月，5 年生存率接近0[7-9]。

1.2 手術(shù)適應(yīng)癥與禁忌癥

CRLM 手術(shù)適應(yīng)癥多主張：①患者一般情況可，無(wú)嚴(yán)重心肺疾病，可耐受手術(shù)；②原發(fā)病灶能夠R0 切除；③肝臟轉(zhuǎn)移灶能R0 切除；④殘余肝臟能夠維持肝臟功能，即殘余肝臟≥30%（異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移切除）或≥50%（同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移行結(jié)直腸原發(fā)灶及肝臟轉(zhuǎn)移灶同期切除）；⑤無(wú)其他臟器部位轉(zhuǎn)移或其他部位臟器轉(zhuǎn)移可完全切除；⑥主要的肝臟血管和膽道能夠留存。

CRLM 手術(shù)禁忌癥以往多主張為：①殘余肝臟容量不夠；②原發(fā)灶不能取得R0 切除；③患者不能耐受手術(shù)；④出現(xiàn)廣泛的肝外轉(zhuǎn)移。

近期研究表明肝臟轉(zhuǎn)移灶的部位、大小、數(shù)目、分布及手術(shù)切緣已不再是影響CRLM 能否手術(shù)的主要因素。周志偉等[10]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶直徑＜5cm 術(shù)后1、3、5 年的生存率分別為 65.61%、21.66%、14.58%，而直徑＞5cm 者分別為41.77%、5.57%、2.78%。Malik 等[11]對(duì)484 例接受肝轉(zhuǎn)移灶切除的CRLM 患者中136 例轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目超過(guò)4 個(gè)，36 例轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目超過(guò)8 個(gè)，4～7 個(gè)轉(zhuǎn)移瘤及超過(guò)8 個(gè)轉(zhuǎn)移瘤的患者術(shù)后5 年生存率分別為38.4%和24.2%。因此當(dāng)前認(rèn)為，肝臟轉(zhuǎn)移灶的直徑或數(shù)量多少已不再是手術(shù)禁忌，其術(shù)后生存率仍然可觀(guān)，只要轉(zhuǎn)移灶能夠完整切除且殘余肝臟容量足夠儲(chǔ)備即推薦手術(shù)切除。

1.3 手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇

當(dāng)前對(duì)CRLM 是同期還是分期切除仍有很大爭(zhēng)論，既往多主張分期切除，在結(jié)直腸原發(fā)灶切除2～3 月后再行肝臟轉(zhuǎn)移灶切除，但隨著外科技術(shù)和圍手術(shù)期管理的發(fā)展，近期的研究結(jié)果更傾向于同期切除。Van Cutsem 等[12]對(duì)244 例CRLM 患者納入臨床研究，同期切除134 例，分期切除106 例，圍手術(shù)期存活率與5 年生存率兩組間無(wú)明顯差異，而同期切除者并發(fā)癥低于分期切除者，因此同期切除更加安全可靠。而Kye 等[13]回顧性研究了208 例CRLM手術(shù)患者，同期手術(shù)組（143 例），分期手術(shù)組（65 例），結(jié)果示3 年總生存期（OS）分期手術(shù)組85.0%，同期手術(shù)組69.4%（P=0.013），3 年無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）分期手術(shù)組46.4%，同期手術(shù)組30.2%（P=0.143），對(duì)于結(jié)直腸癌可切除的同步肝轉(zhuǎn)移，尤其是直腸癌，分期手術(shù)是一種安全且有前景的選擇。CRLM 患者手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇，應(yīng)根據(jù)患者自身的具體情況，以及醫(yī)院醫(yī)療條件和手術(shù)醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)綜合分析，以期提高患者生存期及生活質(zhì)量。

1.4 手術(shù)切緣

手術(shù)切緣與結(jié)直腸癌患者術(shù)后的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。既往手術(shù)認(rèn)為切緣應(yīng)力爭(zhēng)2cm，至少1cm，否則易遺留切緣陽(yáng)性。但是隨著研究進(jìn)展深入，肝轉(zhuǎn)移灶切緣＜1cm 的手術(shù)禁忌已逐漸改變。Pawlik 等[14]對(duì)手術(shù)切緣與生存率進(jìn)行了相關(guān)性研究。切緣陽(yáng)性、1～4mm、5～9mm 和≥10mm 患者的5 年生存率分別為17.1%、62.3%、71.1%和63%，復(fù)發(fā)率分別為5l%、39%、41%和39%。因此研究者認(rèn)為只要能保證切緣陰性，即認(rèn)為手術(shù)切除徹底，就能達(dá)到R0 手術(shù)要求。Margonis 等[15]對(duì)結(jié)直腸癌R0 肝切除術(shù)后總生存期（OS）和無(wú)病生存期（DFS））的關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果顯示較寬的切緣切除范圍（＞1cmVS＜1cm）與3 年OS 改善顯著相關(guān)。同樣，DFS 與＞1cm 切緣的3 年、5 年和10 年呈正相關(guān)。切緣＞1mm 可顯著改善患者OS。

2 非手術(shù)治療

由于殘肝不足、肝外疾病等原因，很多患者失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。轉(zhuǎn)移性肝癌不采取任何治療措施，中位生存時(shí)間僅為6.9 個(gè)月，5年生存率接近于0。采用系統(tǒng)化療、局部消融等非手術(shù)治療能夠控制轉(zhuǎn)移性肝癌的進(jìn)展，使不能行一期手術(shù)切除的患者降期，從而提高手術(shù)切除率，改善患者預(yù)后。其策略主要分為系統(tǒng)化療和腫瘤局部治療，其中腫瘤局部治療又分為灌注化療、局部消融等。

2.1 新輔助化療（NC）

對(duì)于不可手術(shù)切除的CRLM 患者預(yù)后很差，臨床中為提高患者生存率，可使用新輔助化療以期使交界性CRLM 患者肝轉(zhuǎn)移瘤及原發(fā)腫瘤降期，從而提高手術(shù)切除率。目前一線(xiàn)化療方案主要為以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的FOLFOX，失敗者改以伊立替康為基礎(chǔ)的FOLFIRI 二線(xiàn)化療方案。患者的長(zhǎng)期生存率與化療的有效率密切相關(guān)[16]。

2.2 分子靶向治療

近年來(lái)隨著生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及對(duì)分子基礎(chǔ)研究的深入，分子靶向治療有了進(jìn)一步的發(fā)展，比較有代表性的是西妥昔單抗（抗表皮生長(zhǎng)因子受體單克隆抗體EGFR）和貝伐珠單抗（抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抗體VEGFR）。

2.2.1 抗表皮生長(zhǎng)因子受體單克隆抗體（EGFR）

西妥昔單抗是一種IgG 型抗體，其靶點(diǎn)是人表皮生長(zhǎng)因子受體，能夠特異性的與腫瘤細(xì)胞表皮生長(zhǎng)因子受體結(jié)合，使酪氨酸激酶激活通路受阻，從而干預(yù)腫瘤細(xì)胞的增殖，同時(shí)也能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥的易感性，從而提高化療效果。西妥昔單抗最常見(jiàn)的毒副作用為腹瀉、頭疼、感染等。K-ras 野生型的腫瘤應(yīng)用西妥昔單抗治療從中也能獲益。

2.2.2 抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抗體（VEGFR）

貝伐珠單抗是IgG1 單克隆抗體，可以特異性結(jié)合VEGF-A，抑制與VEGF 受體-2（VEGFR-2）結(jié)合，進(jìn)而抑制VEGF 的生物學(xué)作用，使腫瘤組織血管生成、腫瘤生長(zhǎng)以及轉(zhuǎn)移受抑制。貝伐珠單抗常見(jiàn)的副作用包括傷口愈合延遲、消化道穿孔、高血壓等。K-ras 基因無(wú)論是野生型還是突變型使用貝伐珠單抗治療均可取得一定效果，因此貝伐珠單抗的使用不受K-ras 基因狀況影響[17]。

2.3 新輔助化療聯(lián)合分子靶向治療

新輔助化療聯(lián)合分子靶向治療可提高腫瘤細(xì)胞的反應(yīng)率，從而使患者的生存率及生存期獲益。郭曦等[18]通過(guò)納入77 例不可一期切除的CRLM 患者，用貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑、伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案，有效率為18.8% （12/64），疾病控制率為75.0%（48/64），其中4 例患者肝轉(zhuǎn)移灶由潛在可切除變成可切除病灶，并成功接受了肝轉(zhuǎn)移灶的R0 切除術(shù)。與單純的FOLFOX/FOLFIRI化療方案相比，可顯著提高R0 切除率（25.7% VS 7.4%）。Chen 等[19]研究評(píng)估了貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX（卡培他濱和奧沙利鉑）新輔助治療不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的療效和安全性，新輔助治療后肝轉(zhuǎn)移的切除率42.2%。切除組和未切除組的疾病進(jìn)展中位時(shí)間分別為10.1 個(gè)月和8.7 個(gè)月。手術(shù)組的有效率（47.4%）明顯高于未手術(shù)組（34.6%），7 例患者完全緩解（切除組）。切除組和未切除組分別為4.3%和7.3%的3 級(jí)不良事件，該研究提示貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX 新輔助治療對(duì)早期未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者具有良好的耐受性和療效。

2.4 肝動(dòng)脈導(dǎo)管化療栓塞治療（TACE）

TACE 指將導(dǎo)管選擇性的插入到腫瘤供血靶動(dòng)脈后，注入適量的栓塞劑， 進(jìn)而阻塞肝動(dòng)脈減少腫瘤血供， 形成腫瘤局部缺血，同時(shí)最大限度的使化療藥物作用于腫瘤靶點(diǎn)。Gruber -Rouh 等[20]對(duì)564 例CRLM 患者進(jìn)行TACE 治療，研究結(jié)果顯示部分緩解為16.7%，肝臟無(wú)進(jìn)展生存期為48.2%，進(jìn)展期為16.7%，1、2、3 年生存率分別為62%、28%、7%，中位生存期為14.3 個(gè)月。證明TACE是一種用于控制局部轉(zhuǎn)移和提高CRLM 患者生存時(shí)間的微創(chuàng)治療方法。

2.5 射頻消融治療（RFA）

RFA 是通過(guò)穿刺至腫瘤病灶產(chǎn)生局部高溫殺死轉(zhuǎn)移灶。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南及2018 版中國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移指南[5]表明射頻消融術(shù)在＜3cm 的部分轉(zhuǎn)移灶上可以達(dá)到與手術(shù)治療相等的效果。但NCCN 指南同時(shí)指出，有手術(shù)切除條件不應(yīng)以消融術(shù)完全取代手術(shù)切除治療。Kennedy 等[21]回顧性分析了130 例CRLM 患者行射頻消融術(shù)的臨床資料，術(shù)后中位生存期為40.4 個(gè)月，1、3、5 年生存率分別為93.5%、50.1%和28.8%，直徑＜3cm 者僅有3.6%復(fù)發(fā)。Camacho 等[22]研究表明在直徑＜3cm的肝轉(zhuǎn)移灶，消融治療應(yīng)該是首選的局部治療方法。

2.6 其他治療方法

包括基因靶向治療、無(wú)水酒精瘤內(nèi)注射、放射治療、冷凍治療、同位素治療、125I 粒子照射、中醫(yī)治療等。這些治療在綜合治療方面都發(fā)揮出了一定的優(yōu)勢(shì)，為CRLM 的治療提供了新方向及思路。

綜上所述，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者需要多學(xué)科協(xié)助的綜合治療。手術(shù)切除仍是達(dá)到治愈的唯一治療方法。盡量行一期手術(shù)治療，對(duì)于不能一期手術(shù)的可通過(guò)新輔助化療、介入治療等方法盡可能使腫瘤降期，以期實(shí)行二期手術(shù)治療，術(shù)后給予化療、靶向治療等盡可能延長(zhǎng)患者生存期。對(duì)于不能手術(shù)的患者，應(yīng)以延長(zhǎng)患者生存期，提高生存質(zhì)量為目標(biāo)給予化療、靶向治療、介入治療等綜合治療。制定綜合治療方案時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的具體情況及臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，遵從個(gè)體化治療及多學(xué)科綜合治療的原則，以提高生存期。