胸腺肽及聯(lián)合其他藥物治療膿毒癥患者的研究進(jìn)展

高展雄，陳匡

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津）

0 引言

膿毒癥作為重癥監(jiān)護(hù)室中患者死亡的重要原因，其死亡率較高，與其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制及對(duì)疾病的研究尚不充分都有關(guān)系。因此，膿毒癥的發(fā)病機(jī)制及治療得到更多的關(guān)注，其中胸腺肽在治療膿毒癥患者取得了一定的療效。本文整理了近年來研究胸腺肽及聯(lián)合其他藥物治療膿毒癥患者的相關(guān)文獻(xiàn)，現(xiàn)闡述如下。

1 膿毒癥

1.1 定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

膿毒癥的定義有其自己的演變，其之前的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)確實(shí)存在一定的局限性，通過對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)不斷加深，有了現(xiàn)在“膿毒癥-3”新定義，此定義于2016 年在第45 屆美國重癥醫(yī)學(xué)年會(huì)中發(fā)布[1]。新的定義如下：膿毒癥是感染引起的危及生命的器官功能障礙，器官功能障礙可由感染引起的序貫器官衰竭評(píng)分 (Sequential Organ Failure Assessment，SOFA) 急 性改變≥2 分來確定，即Sepsis3.0=感染+SOFA ≥2。

隨著對(duì)疾病有更深刻理解，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)膿毒癥有了更多的認(rèn)識(shí)，在臨床中有了更高的要求，及時(shí)、準(zhǔn)確的識(shí)別是臨床醫(yī)生需要去做的，對(duì)提高療效將起到重要的作用。通過對(duì)定義的重新制定，有利于臨床當(dāng)中去篩查，以便做到早發(fā)現(xiàn)，早治療。

1.2 發(fā)病機(jī)制

過度的炎癥反應(yīng)和免疫抑制在膿毒癥中占有重要位置。在機(jī)體可調(diào)節(jié)范圍內(nèi)，病原體侵入后，會(huì)引起機(jī)體炎癥反應(yīng)和凝血功能激活，免疫功能發(fā)揮其作用，清除體內(nèi)的病原體，使機(jī)體得以恢復(fù)。而當(dāng)大量的病原體侵入后，機(jī)體在清除病原體同時(shí)也對(duì)機(jī)體造成傷害；機(jī)體也會(huì)限制過度炎癥反應(yīng)，從而造成機(jī)體更加容易感染[2]。炎癥反應(yīng)在一定程度上可限制感染范圍，而當(dāng)炎癥反應(yīng)過度后，炎性細(xì)胞大量生成，病原體被清除的同時(shí)，也會(huì)對(duì)機(jī)體組織造成傷害，而被損傷的機(jī)體組織又會(huì)作為內(nèi)源性的炎癥誘導(dǎo)因子，再次促進(jìn)炎癥反應(yīng)。隨著膿毒癥的進(jìn)展，機(jī)體的過度炎癥反應(yīng)隨著免疫細(xì)胞的減少及功能障礙的發(fā)生，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咭种芠3]。

2 胸腺肽

2.1 藥物概述

胸腺肽，又名胸腺激素或胸腺素，由胸腺組織所分泌，適用于多種疾病的一組多肽。它是一種針對(duì)T 細(xì)胞的免疫增強(qiáng)劑[4]，具有免疫調(diào)節(jié)，抗腫瘤[5]、抗凋亡、抗感染[6]等多種作用。

2.2 治療

2.2.1 單獨(dú)使用

2.2.1.1 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫

CD3+、CD4+、CD8+均是機(jī)體免疫功能重要組成，CD3+可以與T 細(xì)胞抗原受體相互作用，轉(zhuǎn)導(dǎo)T 細(xì)胞識(shí)別抗原所產(chǎn)生的活化信號(hào)，CD4+與CD8+比值與機(jī)體的免疫力成正比，在多種疾病發(fā)病階段可起到關(guān)鍵作用。趙濤等[7]研究發(fā)現(xiàn)胸腺肽α1 可有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，使機(jī)體免疫增強(qiáng)，經(jīng)胸腺肽α1 治療后，患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgA、IgG 及補(bǔ)體 C3 較常規(guī)治療組高，APACHE Ⅱ及SOFA 評(píng)分較治療前下降明顯，緩解患者臟器損傷，延緩病情。楊蕙文等[8]對(duì)膿毒癥患者應(yīng)用胸腺肽α1 進(jìn)行治療7 天后，淋巴細(xì)胞的凋亡率顯著低于常規(guī)治療組，改善膿毒癥病人免疫抑制狀態(tài)。林攻平[9]通過皮下注射胸腺肽，可降低患者呼吸頻率及心率，改善T 淋巴細(xì)胞亞群失衡狀態(tài)，機(jī)體免疫力得到提高。

2.2.1.2 控制感染

胸腺肽α1 在膿毒癥患者的治療過程中，對(duì)控制感染起到了一定的作用。劉德義等[10]在研究中發(fā)現(xiàn)，通過胸腺肽α1 運(yùn)用，患者炎癥因子水平均優(yōu)于常規(guī)治療組，抑制了炎癥反應(yīng)失衡，增強(qiáng)了機(jī)體的抗感染的能力。黎麗芬等[11]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，膿毒癥的早期免疫抑制，可能表現(xiàn)為Th17 淋巴細(xì)胞極化下降，而胸腺肽可增加其極化表達(dá)，加強(qiáng)對(duì)感染的控制。

2.2.1.3 減少 ICU 入住時(shí)間

白細(xì)胞介素是由多種細(xì)胞產(chǎn)生的關(guān)系免疫表達(dá)和調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子，其中白細(xì)胞介素-8 主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是一種致炎性因子，對(duì)中性粒細(xì)胞具有強(qiáng)烈的激活和趨化作用，可導(dǎo)致機(jī)體局部的炎癥反應(yīng)，達(dá)到殺菌和細(xì)胞損傷的目的；而白細(xì)胞介素10，主要由Th2細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是一種強(qiáng)效抗炎因子，能夠抑制前炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，引起并加重免疫抑制。李俊嶺等[12]通過胸腺肽α1 治療患者后，白細(xì)胞介素8在血清中升高，減輕患者免疫紊亂，縮短ICU 住院時(shí)間。歐陽騫等[13]研究，在運(yùn)用胸腺肽治療后，可減少入住ICU 時(shí)間及呼吸機(jī)使用時(shí)間。

2.2.2 聯(lián)合使用

2.2.2.1 聯(lián)合烏司他丁

烏司他丁可在過度的炎癥反應(yīng)中起到抑制作用，并可對(duì)組織器官起到保護(hù)作用[14]。許偉偉等[15]使用烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1 治療膿毒癥休克，提高了乳酸清除率，降低肌鈣蛋白、腦鈉肽等指標(biāo)水平，保護(hù)了患者的心肌。王波等[16]研究顯示聯(lián)合應(yīng)用兩藥可減少多器官功能障礙的發(fā)生率，并提高病人免疫力，使炎癥因子白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素10 及腫瘤壞死因子α水平降低。覃樺等[17]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用烏司他丁和胸腺肽α1 可提高膿毒癥患者的臨床療效，使細(xì)胞因子下降和免疫細(xì)胞水平上升。盧銘等[18]研究也有相似結(jié)論，通過用藥改善了機(jī)體免疫功能，提高淋巴細(xì)胞數(shù)量，緩解身體中的炎癥反應(yīng)。

2.2.2.2 聯(lián)合氫化可的松

氫化可的松在臨床中運(yùn)用，可起到抗炎、抗過敏等多種藥理作用，對(duì)膿毒癥患者使用，可改善臨床表現(xiàn)，減輕嚴(yán)重病人炎癥反應(yīng)。王雅芹[19]在試驗(yàn)中，通過應(yīng)用胸腺肽α1 與氫化可的松降低了病人炎癥反應(yīng)，使血清降鈣素原等指標(biāo)明顯降低。徐偉等[20]將氫化可的松靜脈泵入，并與胸腺肽α1 聯(lián)合進(jìn)行治療，血糖波動(dòng)下降，降低并減輕炎癥因子的損害。

2.2.2.3 聯(lián)合血必凈

血必凈作為一種中藥注射液，具有化瘀解毒等功效。與胸腺肽在臨床的使用中取得良好的療效，可使炎性指標(biāo)下降，改善血液循環(huán)。閆云等[21]研究表明，血必凈與胸腺肽α1 可能因?yàn)樗幚碜饔玫牟煌?，可在體內(nèi)形成良性循環(huán)，緩解病人炎癥，改善血?dú)鉅顟B(tài)。陳娟等[22]發(fā)現(xiàn)兩種藥物聯(lián)合使用可改善多種指標(biāo)，產(chǎn)生協(xié)同作用。謝勇[23]研究提示兩藥聯(lián)合治療，比單獨(dú)使用血必凈可以取得更好療效，提高免疫功能。沈勰[24]的研究也有相似結(jié)論，調(diào)節(jié)病人免疫功能，使血流動(dòng)力學(xué)改善，減少炎癥反應(yīng)發(fā)生。

2.3 不良反應(yīng)

在治療中使用胸腺肽可導(dǎo)致多種不良反應(yīng)。陳偉等[25]研究中可發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)中以神經(jīng)系統(tǒng)類型最為多見，最嚴(yán)重為過敏性休克，易造成病人較快死亡。曾英彤等[26]發(fā)現(xiàn)使用胸腺肽注射劑致不良反應(yīng)中，與患者性別及年齡無較大關(guān)聯(lián),不良反應(yīng)發(fā)生多在用藥30分鐘以內(nèi)。而陳霞等[27]通過分析136 例胸腺肽不良反應(yīng)的病例，有104 例為輸液過程中發(fā)生，占總數(shù)的76.47%，以輸液5 分鐘內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)者，更為多見。當(dāng)不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)，應(yīng)及時(shí)搶救，采用合理正確的搶救措施，重視不良反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律，使用時(shí)明確其適應(yīng)癥，用藥前詢問過敏史，首次使用者，應(yīng)進(jìn)行皮試，并在輸液過程中嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。

3 討論

膿毒癥的治療在2018 年的《中國膿毒癥與膿毒癥休克急診治療指南》推薦了10 種治療方案，免疫調(diào)理治療并未提及，然而現(xiàn)在對(duì)免疫聯(lián)合治療的研究有了更多的關(guān)注及研究，免疫調(diào)節(jié)治療的療效卻未達(dá)到預(yù)期，與免疫紊亂發(fā)生時(shí)的復(fù)雜機(jī)理及用藥時(shí)機(jī)都有關(guān)聯(lián)。而癌癥治療中使用化療藥，會(huì)根據(jù)患者病情，予以個(gè)性化多靶點(diǎn)治療，將此成功經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用于膿毒癥的免疫治療，相信會(huì)取得更好療效。