血液濾過聯(lián)合血液灌流對(duì)膿毒癥合并AKI患者AP和RRI及RCDFI的影響

黃鵬，黃寨，秦文波，陸政，莫祖聰，鐘小紅，黎艷，熊濱，唐小剛，張勝鋒，張?jiān)评?/p>

（廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科二區(qū)，廣西 南寧 530021）

1 膿毒癥的定義及發(fā)病率

膿毒癥是宿主對(duì)感染產(chǎn)生失控的炎癥反應(yīng)，并出現(xiàn)危及生命的器官功能障礙[1-4]，可進(jìn)一步發(fā)展引起膿毒癥休克、多器官功能障礙，甚至死亡，該病可發(fā)生于多種疾病的終末期。膿毒癥屬于高度異質(zhì)性的綜合征，具有較高的死亡率和發(fā)病率，統(tǒng)計(jì)研究顯示我國(guó)重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的重癥膿毒癥病死率高達(dá)48.7%[5]，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。

2 膿毒癥合并急性腎損傷的機(jī)制

膿毒癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，嚴(yán)重者可導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征（MODS），其中腎臟為最常見的受損器官之一。研究顯示，約46%-48%的急性腎損傷是由膿毒癥所致，但其機(jī)制尚不完全清楚，多數(shù)研究[6-8]認(rèn)為內(nèi)毒素刺激一氧化氮（NO）合成增多，誘發(fā)其介導(dǎo)的血管擴(kuò)張，經(jīng)主動(dòng)脈和心臟壓力感受器，使中樞系統(tǒng)精氨酸加壓素釋放增加，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及內(nèi)皮素的合成增加，腎血管收縮增強(qiáng)，水鈉潴留，而誘發(fā)AKI。膿毒癥并發(fā)AKI不但延長(zhǎng)了患者的治療時(shí)間，也增加了患者的死亡率。研究數(shù)據(jù)[9]顯示，膿毒癥并發(fā)AKI患者的死亡率高達(dá)44%，而未合并AKI者死亡率為21%。因此盡早預(yù)測(cè)膿毒癥患者AKI發(fā)生，并采取有效的預(yù)防措施，對(duì)于保護(hù)腎臟、預(yù)防及延緩AKI發(fā)生，降低患者死亡率具有重要的臨床意義。

3 臨床診斷與評(píng)估指標(biāo)

目前，臨床上診斷AKI常用的指標(biāo)包括血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）及尿蛋白、尿量等，但這些指標(biāo)在腎損傷診斷過程中靈敏性及特異性較低，影響因素較多，在實(shí)際應(yīng)用過程中存在一定的局限性，不利于早期AKI診斷。如Scr的局限性主要體現(xiàn)在[10]：①腎損傷后延遲升高，只有在腎小球?yàn)V過率（GRF）下降≥50% 時(shí)，血漿中Scr才會(huì)出現(xiàn)明顯的升高；②Scr的血液蓄積與GRF降低有關(guān)，故不能有效的反應(yīng)腎小管的損傷情況；③其水平變化受年齡、性別、蛋白質(zhì)攝入等多種因素的影響。而尿量則易受利尿藥物、脫水藥物及尿路病變等多種因素的影響，在對(duì)該參數(shù)進(jìn)行判斷時(shí)需充分的結(jié)合患者的臨床情況，對(duì)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)水平要求較高。相關(guān)研究表明[11]，AP是具有雙重作用機(jī)制新型有前途的抗炎生物制劑。一方面，AP通過將脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）去磷酸化顯著降低LPS的毒性來減輕炎癥反應(yīng)，減少循環(huán)及腎組織中LPS和細(xì)胞因子水平來預(yù)防腎缺氧及AKI的發(fā)生。另一方面，炎癥和缺氧引起的細(xì)胞應(yīng)激過程中釋放的促炎介質(zhì)胞外三磷酸腺苷，可以在AP作用下水解為腺苷。腺苷通過管球反饋機(jī)制參與調(diào)節(jié)腎血流、腎小球?yàn)V過率、腎素釋放和血管張力，在缺氧和炎癥狀態(tài)下具有抗炎和腎組織保護(hù)作用。因此，AP有希望成為防治膿毒癥相關(guān)AKI的發(fā)生及發(fā)展的新型藥物。目前AP在國(guó)內(nèi)膿毒癥AKI中的作用無相關(guān)的研究。

新近研究[12]發(fā)現(xiàn)，腎動(dòng)脈阻力指數(shù)（renal artery resistance index，RRI）是預(yù)測(cè)腎功能重要的一種血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，通過彩色多普勒超聲檢測(cè)RRI是目前診斷AKI重要的手段，一般選擇腎臟葉間動(dòng)脈或弓形動(dòng)脈，在測(cè)量其收縮期最大流速和舒張末期最低流速后，超聲機(jī)自動(dòng)計(jì)算出RI，RI=[收縮期峰流速（PSV）-舒張末期血流速度（EDV）]/PSV，RRI重復(fù)測(cè)量三次，取平均值。健康成人RI值多為0.58-0.64，其主要反映血管床的阻力狀態(tài)，可間接對(duì)腎實(shí)質(zhì)損害的程度進(jìn)行相對(duì)客觀、定量評(píng)價(jià)，臨床上可用于急慢性腎損害預(yù)后評(píng)價(jià)和判斷。雖然RI受多種因素影響，對(duì)測(cè)量技術(shù)要求也較高，但仍具有很好的參考價(jià)值。腎臟彩色多普勒血流評(píng)估（renal color Doppler flow imaging，RCDFI），運(yùn)用CDFI成像技術(shù)觀察腎血流時(shí)，應(yīng)選擇最小的測(cè)量距離和最小的夾角，和盡量保持聲束與血管平行，CDFI可各清晰顯示腎臟各級(jí)血管血流圖像，動(dòng)靜脈血流從腎門至皮質(zhì)呈樹枝狀分布，血流由粗逐漸變細(xì)。CDFI可對(duì)腎臟大體血流分布及血流速度進(jìn)行初步判斷，腎臟血流半定量評(píng)估[13]，0級(jí)：整個(gè)腎臟內(nèi)看不到任何血流信號(hào)；1級(jí)：只在腎門附近檢測(cè)到少量血流信號(hào)；2級(jí)：可以檢測(cè)到腎門及大部分葉間動(dòng)脈內(nèi)血流；3級(jí)：可以檢測(cè)到弓狀動(dòng)脈內(nèi)血流。此項(xiàng)技術(shù)簡(jiǎn)便易行，可在床邊進(jìn)行，不需要另外的超聲工作站。重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）中應(yīng)用超聲技術(shù)對(duì)膿毒癥合并AKI患者進(jìn)行腎臟血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，即使在國(guó)外先進(jìn)的ICU中也不是常規(guī)項(xiàng)目，在國(guó)內(nèi)更是鮮見報(bào)道。超聲檢測(cè)RRI和RCDFI可為臨床AKI診斷及治療提供指導(dǎo)，有望作為腎功能惡化及全因性死亡的標(biāo)志。

4 血液灌流、血液灌流及其聯(lián)合應(yīng)用

在膿毒癥合并AKI的臨床治療方面，除給予補(bǔ)液和靜滴抗生素、血管活性藥及利尿制劑等進(jìn)行支持性治療外，目前，血液凈化技術(shù)能夠有效清除血液中的內(nèi)毒素、代謝廢物，糾正水電解質(zhì)紊亂，減輕全身炎性反應(yīng)，遏制膿毒癥的進(jìn)展，改善患者的預(yù)后，已經(jīng)成為膿毒癥合并AKI常用的一種臨床治療方式[14]。

血液濾過（HF）是血液凈化常用的一種手段，通過借助設(shè)備對(duì)患者血液進(jìn)行物理形式的凈化，清除肌酐、尿素、電解質(zhì)等中小分子物質(zhì)，通過濾過膜吸附部分的酚類、胍類、有機(jī)酸等中大分子溶質(zhì)，同時(shí)可以為患者液體治療和維持酸堿平衡、電解質(zhì)穩(wěn)定提供保證，達(dá)到內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；但單純血液濾過對(duì)蛋白結(jié)合毒素、大分子的炎性細(xì)胞因子清除效果有限，如各類白細(xì)胞介素、內(nèi)毒素等，因此單一進(jìn)行血液濾過的治療效果受到局限[15]。

血液灌流（HP）的治療原理和血液濾過類似，將患者血液引至體外，利用吸附設(shè)備進(jìn)行毒素的進(jìn)一步清除，很多外源性和內(nèi)源性的大分子毒素通過吸附設(shè)備被濾除，能夠?qū)崿F(xiàn)毒素的高度凈化[16]。此外，如果患者為重度膿毒癥，其腎臟、肝臟等臟器功能紊亂，無法發(fā)揮常規(guī)的代謝作用，也可以借助血液灌流，將血液中的代謝物濾出體外，提升治療工作效率。如有研究[17]對(duì)MODS患者多次進(jìn)行灌流治療后，患者內(nèi)毒素水平從治療前的76 ng/L降低至21ng/L。但血液灌流在容量控制方面存在一些不足，容易導(dǎo)致組織低灌注或高灌注，進(jìn)一步加重器官功能損害。對(duì)于膿毒癥合并AKI患兒而言，機(jī)體炎性介質(zhì)數(shù)量眾多、網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜，單純依靠血液灌流的清除效果不夠滿意。

作為血液凈化的常用技術(shù)，血液濾過、血液灌流在治療膿毒癥合并AKI均具有各自的優(yōu)勢(shì)，但也有各自的局限性。在血液濾過的基礎(chǔ)上聯(lián)合進(jìn)行血液灌流，則有可能起到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的作用，更好的控制疾病進(jìn)展，改善膿毒癥患者預(yù)后。CHVHF 聯(lián)合HP治療膿毒癥能高效清除內(nèi)毒素及炎性細(xì)胞因子，提高患者生存率，在膿毒癥搶救治療中具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。我們重癥醫(yī)學(xué)科在5例膿毒癥合并AKI患者中持續(xù)CHVHF聯(lián)合血液灌流治療，并抽血檢測(cè)AP，超聲檢測(cè)RRI及RCDFI等方面的預(yù)研究，取得了一定的臨床效果，因樣本量較少，仍需進(jìn)行較大樣本的相關(guān)研究。

綜上所述，膿毒癥合并急性腎損傷的機(jī)制尚不完全清楚，血液凈化是膿毒癥合并急性腎損傷患者臨床治療常用的技術(shù)，血液濾過、血液灌流在治療膿毒癥合并AKI均具有各自的優(yōu)勢(shì)，但也有各自的局限性，而在血液濾過的基礎(chǔ)上聯(lián)合進(jìn)行血液灌流，可能起到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的作用，更好的控制疾病進(jìn)展。截至目前，在國(guó)內(nèi)關(guān)于：①血液濾過聯(lián)合血液灌流在膿毒癥合并AKI患者治療中的應(yīng)用研究尚比較少；②堿性磷酸酶在膿毒癥合并AKI治療中的作用無相關(guān)的研究報(bào)道；③膿毒癥合并AKI治療經(jīng)過血液濾過聯(lián)合血液灌流治療后患者腎動(dòng)脈阻力指數(shù)及腎臟彩色多普勒血流評(píng)估的影響無相關(guān)的研究報(bào)道。基于此，本研究擬探討血液濾過聯(lián)合血液灌流在膿毒癥合并AKI患者治療中的應(yīng)用，分析其對(duì)AP、RRI及RCDFI的影響，為在臨床治療膿毒癥合并AKI患者尋找一個(gè)更有效的方法提供參考依據(jù)。