胎糞吸入綜合征研究新進(jìn)展

藏日娜，張亞昱

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科，內(nèi)蒙古 呼和浩特）

羊水糞染（meconium stained amniotic fluid，MSAF）是臨床中常見(jiàn)的現(xiàn)象，發(fā)生率高達(dá)7%-22%。早些時(shí)候，這被認(rèn)為是胎兒宮內(nèi)缺氧的表現(xiàn)之一。目前提出的理論認(rèn)為，排除異常的胎心模式之外,羊水中存在胎糞是足月胎兒的正常表現(xiàn)，反應(yīng)腸道發(fā)育已經(jīng)足夠成熟[1]。即由于當(dāng)胎兒達(dá)到足月?tīng)顟B(tài)時(shí)，胃腸系統(tǒng)成熟，而胎盤(pán)功能相對(duì)較差，腦部或脊髓的迷走神經(jīng)刺激引起腸蠕動(dòng)和直腸括約肌松弛，胎糞通道開(kāi)放，胎糞進(jìn)入羊水，在缺氧的情況下胎兒將其吸入肺內(nèi)，從而導(dǎo)致胎糞吸入綜合征（meconium aspiration syndrome,MAS）的發(fā)生[2]。MAS 的病因包括表面活性劑失活及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和炎性細(xì)胞因子刺激的炎癥反應(yīng)，如白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8 和腫瘤壞死因子[3]。其病理生理機(jī)制復(fù)雜，包括氣道不均勻阻塞、肺表面活性物質(zhì)功能障礙、炎癥、肺部高壓、通氣- 血流比例失調(diào)、肺血管收縮、肺自潔能力障礙和氣道高反應(yīng)，最終導(dǎo)致低氧血癥和酸中毒。MAS 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù) Rubal-tellietal 的診斷標(biāo)準(zhǔn)建立的，即呼吸窘迫的氧依賴性升高；羊水中存在胎糞；胸片顯示雙側(cè)大量的彌漫性斑片狀浸潤(rùn)和肺擴(kuò)張過(guò)度，其中一些區(qū)域可能暗示實(shí)變或肺不張，不同區(qū)域可能出現(xiàn)空氣潴留，X 線表現(xiàn)可能并不總是與臨床表現(xiàn)一致[4]。MAS 患兒會(huì)表現(xiàn)出口吐白沫、紫紺、低血壓、呼吸困難等情況，其中呼吸困難可表現(xiàn)為發(fā)紺青紫、呻吟、鼻翼扇動(dòng)、三凹征陽(yáng)性、桶狀胸，聽(tīng)診可聞及啰音[5]。MAS 時(shí)易并發(fā)肺損傷、呼吸衰竭、重癥肺炎等，若不及時(shí)處理，會(huì)直接威脅生命。據(jù)統(tǒng)計(jì)，MSAF 出現(xiàn)在大約7%-22%的分娩中，MAS 出現(xiàn)在大約4%-5%的這些嬰兒中，是導(dǎo)致新生兒死亡的重要原因[6]。

肺表面活性劑(lung surfactant，LS) 是一種復(fù)雜的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)混合物，覆蓋在肺泡的氣水界面上，它降低肺表面張力，幫助我們呼吸。脂質(zhì)中約80%為磷脂類，其中一半為二棕櫚酰磷脂酰膽堿。除了磷脂酰膽堿脂質(zhì)，還有大量的磷脂酰甘油脂質(zhì)。肺表面活性物質(zhì)蛋白補(bǔ)體由肺表面活性物質(zhì)蛋白SP-A、SP-B、SP-C 和SP-D 組成。親水性表面活性劑蛋白SP-A 和SP-D 參與肺泡內(nèi)的免疫功能，而疏水性表面活性劑蛋白SP-B 和SP-C 調(diào)節(jié)LS 脂質(zhì)的表面活性，緩解呼吸過(guò)程。在這些蛋白質(zhì)中，SP-B 是生命必需的蛋白質(zhì)。SP-B 是一個(gè)17.4kDa 的同源二聚體，由兩個(gè)相同的79 個(gè)殘基多肽鏈組成，這兩個(gè)多肽鏈?zhǔn)枪矁r(jià)連接在一起的。SP-B包含7 個(gè)進(jìn)化上保守的半胱氨酸，它們形成三個(gè)分子內(nèi)二硫 鍵(Cys-8 到Cys-77，Cys-11 到Cys-71，Cys-35 到Cys-46)，而兩個(gè)單體Cys-48 之間的二硫鍵形成了連接同二聚體亞單位的分子間鍵。在不同的脂質(zhì)基質(zhì)和有機(jī)溶劑中，SP-B具有很高的螺旋含量，用圓二色性、熒光和傅里葉變換紅外光譜確定。這與從同源SAPLIP 蛋白的三維結(jié)構(gòu)中得到的結(jié)果一致。SP-B 是表面活性劑膜中最豐富的蛋白結(jié)構(gòu)。由于其高疏水性，SP-B 是永久性膜相關(guān)，并主要與陰離子磷脂如磷脂酰甘油相互作用。其兩親性質(zhì)和帶電殘基的存在表明，SP-B 與雙分子膜和單分子膜表面相互作用。SP-B 結(jié)合磷脂膜，促進(jìn)膜-膜接觸，引起脂質(zhì)融合，并有助于形成多層脂質(zhì)結(jié)構(gòu)。有趣的是，SP-B 有強(qiáng)烈的趨勢(shì)形成大的寡聚物在雙和單分子膜，可能形成大的疏水孔。此外，SP-B 還在表面活性劑細(xì)胞內(nèi)的生物合成中發(fā)揮重要作用，是正常生物合成所必需的形成和蛋白水解處理的固相蛋白[7]。

有一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，胎糞吸入綜合征時(shí)表面活性物質(zhì)含量減少，尤以SP-B 為著。Gerard 等在小劑量胎糞吸入的鼠肺模型實(shí)驗(yàn)中測(cè)得，隨著MAS 病程發(fā)展，SP-B 含量明顯降低，24-48h 降到最低，72h 開(kāi)始恢復(fù)正常。吳紅敏等在輕度胎糞吸入的兔肺模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，SP-B 含量在16h 時(shí)開(kāi)始明顯降低，降低到最低值的時(shí)間與上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)還表明，SP-B 含量降低的程度與吸入胎糞量相關(guān)。SP-B 含量降低的原因可能是：（1）胎糞吸入導(dǎo)致不均勻性氣管阻塞，發(fā)生肺不張或過(guò)度通氣，以致肺泡破裂，使肺泡Ⅱ型細(xì)胞直接遭到破壞；（2）胎糞中含有溶蛋白酶、游離脂肪酸、磷脂、膽鹽、血液、胎毛、脫落細(xì)胞、膽紅素、多種蛋白質(zhì)、膽固醇及三酰甘油，這些物質(zhì)可對(duì)肺泡Ⅱ型細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用；（3）胎糞引起的肺部炎癥反應(yīng)，可產(chǎn)生一些炎癥介質(zhì)如TNF 等，這些炎癥介質(zhì)復(fù)合物直接相互作用于Ⅱ型細(xì)胞，影響SP-B 的合成。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)表明，SP-B 含量降低的程度與吸入胎糞量相關(guān)。因此,依據(jù)循證醫(yī)學(xué)，肺表面活性物質(zhì)可作為胎糞吸入綜合征的治療藥物。隨著醫(yī)學(xué)事業(yè)的不斷發(fā)展以及臨床試驗(yàn)的不斷研究，在治療新生兒重癥MAS 中應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)，能夠?qū)純旱难鹾线M(jìn)行有效的改善，表明了具有較高的安全可靠性，并且治療效果良好[8]。因此，及早應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)，增加SP-B 含量，在治療胎糞吸入綜合征、提高M(jìn)AS 患兒生存率和生存質(zhì)量中有著極其重要的意義。

目前在MAS 治療中，除外肺表面活性物質(zhì)，由于沒(méi)有特定有效的治療方法，護(hù)理的重點(diǎn)已經(jīng)集中到產(chǎn)房的做法。在過(guò)去的幾十年里，產(chǎn)房中MAS 患兒產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后處理方法發(fā)生了很大的變化。早些時(shí)候認(rèn)為對(duì)于MAS 患兒應(yīng)常規(guī)進(jìn)行氣管內(nèi)吸痰，而現(xiàn)在的觀點(diǎn)則認(rèn)為，由于手術(shù)相關(guān)的危害和不確定的益處，氣管內(nèi)吸引胎糞污染的非生命力旺盛的新生兒的做法是錯(cuò)誤的[9]。有實(shí)驗(yàn)將MSAF 的胎兒分為EST 和非EST 組，并證實(shí)二者M(jìn)AS 發(fā)病率和死亡率并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[10]。氣管內(nèi)吸引不能阻止MAS 的發(fā)生可能是由于子宮內(nèi)胎糞吸入和氣管內(nèi)胎糞向遠(yuǎn)側(cè)氣道的遷移導(dǎo)致無(wú)法從氣管中取出胎糞。即使在氣管吸痰時(shí)取出胎糞，遠(yuǎn)端氣道在氣管吸痰觸及范圍之外，仍有可能被胎糞堵塞。故不建議對(duì)MAS患兒常規(guī)進(jìn)行氣道內(nèi)吸痰[11]。近年來(lái)，還有一些新的治療方法被提出，包括抗炎藥物、高頻通氣、一氧化氮吸入、體外膜氧合（ECMO)等[12]。（1）抗炎藥物：MAS 治療的目標(biāo)集中在最大限度地減少持續(xù)損傷，維持氧合，減少炎癥。各種抗炎藥物(如糖皮質(zhì)激素、磷酸二酯酶抑制劑、血管緊張肽I 轉(zhuǎn)化酶抑制劑、促紅細(xì)胞生成素等)作為可能的MAS 療法進(jìn)行了測(cè)試[13]，實(shí)驗(yàn)證明各種非甾體抗炎藥具有不同程度的抗炎作用，與皮質(zhì)類固醇激素相比更勝一籌的是副作用大大減少。在非甾體抗炎藥中，磷酸二酯酶抑制劑已被證明在某些疾病中對(duì)減輕炎癥有效[14]。（2）高頻震蕩通氣：高頻震蕩通氣可恰如其分地提供患兒的需氧量，同時(shí)可以促進(jìn)胎糞從小氣道排出[15]。（3）一氧化氮（nitric oxide，NO）：NO 通過(guò)內(nèi)皮擴(kuò)散到血管平滑肌，激活可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致環(huán)鳥(niǎo)苷酸（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的產(chǎn)生，使cGMP依賴的蛋白激酶或蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）活化。PKG 刺激與肌球蛋白輕鏈去磷酸化相關(guān)的肌球蛋白磷酸酶，激活超極化通道，減少鈣內(nèi)流。這會(huì)導(dǎo)致血管擴(kuò)張。在一項(xiàng)隨機(jī)多中心試驗(yàn)中，高頻通氣聯(lián)合NO 治療胎糞吸入綜合征被證明比高頻通氣或單獨(dú)NO 治療更有效[16]。（4）體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）：ECMO 簡(jiǎn)稱膜肺，MAS 患兒在高頻振蕩通氣和各類藥物均無(wú)效的情況下，可以選擇ECMO，臨床經(jīng)驗(yàn)表明，ECMO 通過(guò)對(duì)患者輸注含氧血流，可以改善MAS 患兒的缺氧狀態(tài)，效果理想，存活率高[17]。

臨床實(shí)踐中，常常將以上幾種方法聯(lián)合，用以治療MAS。但經(jīng)統(tǒng)計(jì)表明，目前MAS 治療的臨床有效率仍低于35%，重癥MAS 的高病死率仍然是新生兒科中亟需解決的問(wèn)題。因此，及早應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)，把握最佳治療時(shí)機(jī)，是目前MAS 治療中的關(guān)鍵。此外，我們需在深入研究MAS 的發(fā)病機(jī)制、病理特征及臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)上，找尋新的有效治療MAS 的方法。相信在不久的將來(lái)，有效的治療方法將得到臨床應(yīng)用和推廣，MAS 患兒生存率和生存質(zhì)量也將得到有效的提升。