子宮頸惡性腫瘤相關(guān)基因的研究進(jìn)展

賈穎娜

（蘇州市立醫(yī)院東區(qū)婦產(chǎn)科，江蘇 蘇州）

0 引言

子宮頸惡性腫瘤是女性中僅次于乳腺癌發(fā)病的惡性腫瘤，以子宮頸鱗狀細(xì)胞癌最為常見，約70%-80%，次之為腺癌，其他類型并不常見[1]。在中國，宮頸癌的發(fā)生率及死亡率仍較高?，F(xiàn)已明確的研究表明，高危型人乳頭瘤病毒感染，特別是16、18 型別的感染是造成宮頸惡性生物學(xué)表型的明確致病因素[2]，隨著宮頸癌疫苗的產(chǎn)生及上市，對于宮頸癌的預(yù)防及發(fā)病率的影響有著重要的意義。有研究表明，確實存在非HPV 感染的宮頸惡性腫瘤，提示除HPV 感染外，還存在其他因素參與宮頸癌的發(fā)生[3]。宮頸癌的發(fā)生過程是多因素、多基因共同作用的結(jié)果，其中一些基因的突變、抑癌基因的失活、原癌基因的激活等因素引起信號分子通路異常改變，這些變化過程即宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的生物學(xué)基礎(chǔ)，如C-MYC、PTEN、microRNAs、HuR、PP32 等因子[4]，因此篩選出高靈敏性、高特異性的相關(guān)基因，從分子水平上研究宮頸癌的惡性生物學(xué)行為，對于宮頸癌的早期診斷、治療、評估預(yù)后、制定相關(guān)化療方案及推動基因靶向治療有著重大的意義，本文就近年來宮頸癌中研究熱門相關(guān)基因做一綜述。

1 原癌基因

1.1 HPV16 型E6、E7 基因，高危型HPV 感染是宮頸病變及宮頸癌發(fā)生的必要條件，99.7% 的宮頸癌患者中可以檢測到HPV 感染的存在，50%以上的患者可以檢測到HPV16感染[5]。HPV 是種DNA 病毒，可以在鱗狀上皮細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)復(fù)制，HPV16 型E6、E7 基因表達(dá)的E6、E7 蛋白通過宿主p53 蛋白和pRb 結(jié)合,使p53 和pRb 蛋白失活,引起細(xì)胞周期調(diào)控失控而發(fā)生永生,從而導(dǎo)致宮頸上皮細(xì)胞的惡性增生[6]。有研究對宮頸病變中HPV16 基因進(jìn)行測序發(fā)現(xiàn)，HPV16 型E6、E7 基因變異與宮頸病變的進(jìn)展存在相關(guān)性[7]。HPV 疫苗已經(jīng)在臨床中開始應(yīng)用，但其作為預(yù)防性疫苗并沒有治療性作用，意味著對于已經(jīng)感染的患者并無功效，對于HPV 治療來說，E6 和E7 蛋白可以作為一個突破口，作為治療疫苗的候選抗原。

1.2 C-MYC 是真核細(xì)胞mRNA 翻譯起始過程中的轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白，作為原癌基因參與許多生物學(xué)功能，可以促進(jìn)或者抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄發(fā)揮作用，可以激活細(xì)胞周期蛋白，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖及惡性轉(zhuǎn)化，也可以抑制一些生長基因表達(dá)，解除對細(xì)胞永生化的限制[8]，因此在細(xì)胞增殖和惡性轉(zhuǎn)化中起著關(guān)鍵作用。在宮頸癌中C-MYC 基因常擴增并過表達(dá)狀態(tài)與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[9]。有研究表明，C-MYC 蛋白在宮頸癌組織表達(dá)水平高于正常宮頸組織，在高臨床分期及低分化的宮頸癌中陽性率更高，提示該蛋白的表達(dá)對于宮頸癌的惡性生物表型起著至關(guān)重要的作用，并隨著宮頸癌的進(jìn)展，表達(dá)增加，促進(jìn)宮頸癌的惡性生物學(xué)行為[10]。

2 抑癌基因

2.1PTEN 基因名為磷酸酶及張力蛋白同源基因，位于第10 號染色體，具有雙特異性磷酸酶活性，是一種抑癌基因。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，其在多種惡性腫瘤組織中表達(dá)下調(diào)[11-13]。PTEN 基因編碼的PTEN 蛋白可以調(diào)節(jié)細(xì)胞生長周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞生長、侵襲、轉(zhuǎn)移等作用，還可以參與生成血管，抑制腫瘤生長，對細(xì)胞中的信號因子產(chǎn)生廣泛作用[14]。有研究表明，PTEN 基因在宮頸癌中的表達(dá)與宮頸癌的組織學(xué)分級、臨床分期、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，與年齡及腫瘤大小無關(guān)，宮頸癌轉(zhuǎn)移與PTEN 基因受抑制有一定的關(guān)聯(lián)性[15]，提示PTEN 基因表達(dá)缺失可能是宮頸癌發(fā)生的重要事件，與其關(guān)系密切，但其在宮頸癌中是單獨事件還是與其他因子共同作用，及其中具體的機制如何發(fā)揮作用還需要進(jìn)一步的實驗去揭示。

2.2microRNAs(miRNAs)微小RNA 是一類內(nèi)源性非編碼蛋白的、長度約為18-25 個核苷酸的小RNA,在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控靶腫瘤基因的表達(dá)[16]，從而在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。microRNA 主要定位在人類l、14、17、19 號和X 染色體上, 在染色體中集中分布于3’非轉(zhuǎn)錄區(qū)(3’UTR)、內(nèi)含子、外顯子、基因間區(qū)域以及非蛋白編碼區(qū)[17]。在宮頸癌中，大多數(shù)microRNA 位于內(nèi)涵子區(qū)域，少量分布于3’UTR，隨著對宮頸癌發(fā)病機制的進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)miRNAs 在宮頸癌中表達(dá)異常，在宮頸癌的發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮抑癌作用，與靶基因3’UTR 結(jié)合，抑制mRNA 翻譯抑制，調(diào)控靶基因表達(dá)，影響宮頸癌細(xì)胞增殖、遷移、凋亡、細(xì)胞能量代謝等過程[18-20]。與正常宮頸組織中的miRNAs相比，宮頸癌組織中下調(diào)miRNAs 可以影響眾多腫瘤相關(guān)靶基因的表達(dá)[21]，從而影響宮頸癌細(xì)胞的增殖、遷移，抑制癌細(xì)胞的凋亡，因此，進(jìn)一步挖掘miRNAs 影響的靶基因有助于深入了解miRNAs 在宮頸癌中發(fā)揮的作用。

3 小結(jié)

宮頸癌的發(fā)生發(fā)展是伴隨著多種基因激活、失活、外界各種因素參與的綜合復(fù)雜的過程，目前的治療方式還是以手術(shù)及放化療為主[22,23]，而放化療對于腫瘤細(xì)胞及正常組織細(xì)胞均有殺傷作用，故如何精準(zhǔn)的靶向治療，就需要研究宮頸癌的發(fā)病機制及在疾病進(jìn)展中相關(guān)基因如何發(fā)揮作用，信號通路如何運行，隨著分子生物學(xué)及腫瘤學(xué)的發(fā)展，人們逐漸意識到腫瘤相關(guān)基因在宮頸惡性生物學(xué)特征中扮演著重要的作用[24，25]。還有一些基因研究證實與HPV 感染有一定關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步深入研究其相關(guān)性，有助于在分子層面上研究治療性HPV 疫苗，協(xié)助宮頸病變的治療，實現(xiàn)防治結(jié)合[26,27]。目前研究各種腫瘤相關(guān)基因在宮頸癌中的表達(dá)情況，以期待為宮頸病變的預(yù)測、宮頸癌的早期診斷、早期治療、預(yù)后判斷及靶向治療提供新的思路。宮頸癌的基因研究對于未來臨床應(yīng)用有著至關(guān)重要的作用。