小細胞肺癌免疫治療研究進展

徐聰，王明月，何振，王啟鳴

（鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，河南 鄭州）

0 引言

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）約占所有肺癌的15%，是男性死于癌癥的主要原因，也是全世界女性死于癌癥的第二主要原因[1]。SCLC 是一類以早期轉(zhuǎn)移為特征的惡性程度很高的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，未接受任何積極治療的患者的SCLC 患者的5 年生存率低于5%，平均總生存期僅為2-4 個月[2]。SCLC 的治療選擇有限，一線標準治療仍是含鉑雙藥化療，其療效良好，但緩解通常是一過性的，并且大部分患者1 年內(nèi)出現(xiàn)進展。使用標準一線化學(xué)療法治療的SCLC 廣泛期患者的中位總生存期（overall survival time，OS）僅約10 個月[3]。不幸的是，盡管靶向治療已大大改變了我們治療NSCLC 的方法，但對SCLC 尚未實現(xiàn)類似的突破，治療SCLC 罕見有效，很少有藥物被批準對SCLC 的二線治療有效。近年來也對免疫療法做了相關(guān)積極的研究，部分取得了令人鼓舞的結(jié)果。在這里，我們回顧SCLC 免疫治療新策略的近期臨床評估結(jié)果，重點是最有希望改變這種疾病預(yù)后的藥物。本文就對目前臨床小細胞肺癌免疫治療進展進行綜述。

1 Ipilimumab

細胞毒性T淋巴細胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）是T 細胞活化啟動階段的負調(diào)節(jié)劑，并且是抗癌治療的有效靶點[4]。Ipilimumab 是一種人類抗CTLA-4 單克隆抗體，可阻斷CTLA-4 及其配體（CD80 / CD86），促進T 細胞的活化和增殖[5]。早期臨床試驗中的Ipilimumab 已顯示出對多種腫瘤的持久抑制作用[6]。一些II期及III 期研究的結(jié)果表明，Ipilimumab 聯(lián)合化療可能改善未經(jīng)治療的SCLC 廣泛期患者的預(yù)后。

2 Atezolizumab

Atezolizumab 是一種人源化單克隆抗體，靶向程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PD-L1），后者是一種抑制性配體，通過與PD-1 受體結(jié)合而負調(diào)控T 細胞的活化和增殖[7]。有研究表明atezolizumab 對于復(fù)發(fā)性小細胞肺癌，單藥治療顯示出抗腫瘤療效,具有可接受的副作用，并有望長期維持療效。

3 Pembrolizumab

Pembrolizumab 是一種人源化單克隆抗體，可與PD-1 受體結(jié)合，抑制PD-1 及其配體之間的相互作用引起的負信號[8]。Ib 期臨床試驗KEYNOTE-028[9]旨在評估pembrolizumab在24 例PD-L1 陽性腫瘤復(fù)發(fā)SCLC 患者中的安全性和有效性，結(jié)果表明pembrolizumab 在SCLC 中的安全性與其他腫瘤類型的數(shù)據(jù)一致，pembrolizumab 在經(jīng)過治療的SCLC 患者中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤療效。Pembrolizumab 對復(fù)發(fā)性SCLC 表現(xiàn)出良好的療效，尤其是在PD-L1 陽性腫瘤患者中,其最常見的不良事件是疲勞、惡心、咳嗽和呼吸困難，并大多可耐受。

4 Nivolumab

Nivolumab 是一種完全人類的PD-1 免疫檢查點抑制劑抗體，在SCLC 患者中被證明具有安全性和有效性[10]。臨床數(shù)據(jù)表明，針對PD-1 和CTLA-4 聯(lián)合抗體的抗癌活性有所提高，并且nivolumab 和ipilimumab 的組合表現(xiàn)出對幾種腫瘤的持久反應(yīng)。CheckMate-032[11]研究入組了先前因鉑類化學(xué)療法而失敗的SCLC 患者，旨在評估在幾種腫瘤類型中作為單一療法或與ipilimumab 組合使用的nivolumab 的安全性和活性。3mg/kg 單劑量nivolumab 的ORR 為10%，而1mg/kg nivolumab 聯(lián) 合3mg/kg ipilimumab 的ORR 為23%。就安全性而言，最常見的G 3-4 不良反應(yīng)是脂肪酶增加和腹瀉。即nivolumab 對于復(fù)發(fā)患者這種未滿足的需求具有顯著療效，因此nivolumab 已獲美國食品藥品管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準用于復(fù)發(fā)性小細胞肺癌，使其成為首個獲得FDA 批準的小細胞肺癌三線治療藥物。

5 Durvalumab

Durvalumab 是另一種靶向編程性死亡配體1（PD-L1）的人源化單克隆抗體。 SCLC 中對durvalumab 的研究很少。一期研究于2017 年進行了評估durvalumab 聯(lián)合tremelimumab 在廣泛疾病小細胞肺癌中的安全性和臨床活性的研究，結(jié)果顯示ORR 為13.3%，中位PFS 為1.8 個月（95%CI 1.0-1.9），中位OS 為7.9 個月（95%CI 3.2-15.8），12 個月OS 率為41.7%（95%CI 23.3-59.2）。這項研究表明，durvalumab 與tremelimumab 聯(lián)合使用可在預(yù)處理的EDSCLC 中顯示出可耐受的安全性和有希望的活性，反應(yīng)持久且在對鉑敏感的情況下均可見。在SCLC 中檢查durvalumab的其他研究仍在進行中。

6 正在進行的臨床試驗

廣泛期SCLC 有許多正在進行的臨床試驗[12]。REACTION 是評估接受或不接受標準化療的Pembrolizumab一線治療SCLC 療效的II 期臨床研究。CASPIAN 是針對SCLC 一線治療的III 期研究，治療組包括durvalumab + tremelimumab + 順 鉑/ 卡 鉑+ 依托泊苷vs. durvalumab +順鉑/ 卡鉑+ 依托泊苷vs. cisplatin / 卡鉑+ 依托泊苷。對于一線治療后的維持治療，CheckMate-451 研究使用了nivolumab vs. nivolumab + ipilimumab vs.安慰劑組。對于復(fù)發(fā)治療，CheckMate-331 研究包含了nivolumab vs.托泊替康vs. 氨柔比星組。Winship3112-15 研究比較了接受或不接受放射療法的tremelimumab 聯(lián)合durvalumab 療法，AFT-17研究試驗pembrolizumab 聯(lián)合拓撲替康療法，CA001-030 研究探索BMS-986012 在復(fù)發(fā)性SCLC 中的安全性和轉(zhuǎn)歸。此外，MEDIOLA 是durvalumab 與奧拉帕尼聯(lián)合治療晚期實體瘤（包括SCLC）患者的I / II 期研究。正在進行的研究的部分不良事件尚未可知。

7 展望

綜上所述，免疫療法是近年來最有希望的SCLC 治療方法[13]。盡管免疫療法已成為SCLC 治療的主要組成部分，但仍然存在許多挑戰(zhàn)，例如療效不盡理想且僅限于一小部分患者。識別預(yù)測性生物標志物以選擇最有可能從該治療策略中受益的患者亞組是一個亟待解決的重要領(lǐng)域[14]。免疫療法與放射療法的結(jié)合代表了一種治療小細胞肺癌的新方法。免疫療法與放射療法并用，或同時進行化學(xué)療法和放射療法后再應(yīng)用免疫療法，可能會進一步改善ORR 并延長生存時間[15,16]?？偟膩碚f對于SCLC 患者，雖然經(jīng)過了數(shù)十年的很多有希望但并沒有改善患者預(yù)后陰性試驗收效不顯著，但免疫治療效果已經(jīng)初見喜色未來可期。