比伐蘆定在急性冠脈綜合征介入治療中的意義

秦珊，胡歡，李屏

（1 貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽；2 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州 貴陽）

0 引言

隨著中國(guó)社會(huì)老齡化加劇, 心腦血管疾病已成為危害人類健康的頭號(hào)殺手。急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是一種由于冠狀動(dòng)脈血流減少導(dǎo)致部分心肌不能正常工作甚至梗死的綜合征，其已然成為心腦血管疾病中致殘、住院和死亡的主要原因，并對(duì)健康經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生重大影響[1]。而冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲后繼發(fā)的血栓形成是ACS 的首要病因。這個(gè)復(fù)雜的過程主要是由于血小板膜受體激活和凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)這兩大因素造成的，而正是其上游的凝血酶被激活后使溶于血漿中的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白單體，從而在整個(gè)過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[2]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention, PCI）是大多數(shù)缺血性心臟病患者血運(yùn)重建的金標(biāo)準(zhǔn)療法。在整個(gè)治療過程需要有效的抗凝治療，以防止如導(dǎo)管內(nèi)血栓形成、缺血復(fù)發(fā)和中風(fēng)等不良事件的發(fā)生。于是ACS 患者，尤其是經(jīng)PCI 的ACS 患者的抗凝治療就顯得尤為關(guān)鍵[3]。普通肝素是在PCI 治療中應(yīng)用于很久的一種經(jīng)典抗凝血?jiǎng)? 其通過抑制凝血因子IIa 和Xa 來實(shí)現(xiàn)有效的抗凝，但是卻有很大的局限性。事實(shí)上，普通肝素在生物學(xué)效力和出血傾向上有很大的個(gè)體性差異甚至還可以導(dǎo)致血栓、出血和血小板活性增加等，是ACS 患者身上極不愿意看到的情況[4]。因此，人們開始研發(fā)例如磺達(dá)肝素和依諾肝素等新型藥物以期能夠替代普通肝素并且克服這些不良后果，但是經(jīng)過對(duì)PCI 病人的評(píng)估并沒有發(fā)現(xiàn)更優(yōu)于普通肝素的藥物[5]。

基于這些研究，一種可以克服普通肝素局限性的新型抗凝藥物比伐蘆定應(yīng)運(yùn)而生。比伐蘆定是一種人工合成水蛭素的20 肽類似物，通過直接抑制凝血酶來實(shí)現(xiàn)其抗凝作用，于2000 年獲準(zhǔn)在美國(guó)上市，這也使得它克服了像普通肝素這些間接凝血酶抑制劑的諸多限制。從生物學(xué)意義上講，比伐蘆定延長(zhǎng)了部分凝血致活酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間以及凝血酶時(shí)間等。一旦注入，比伐蘆定便立即以劑量依賴方式開始起效，并經(jīng)由腎臟和蛋白酶降解兩種途徑從血漿中清除。腎功能正常者患者的清除率為10-29ml/min，藥物半衰期約為25min，一般藥物在患者體內(nèi)1h 就會(huì)清除完畢。因此，比伐蘆定主要作為抗凝劑用于PCI 治療中。

1 比伐蘆定的研究及應(yīng)用進(jìn)展

1.1 比伐蘆定的三期臨床實(shí)驗(yàn)

此實(shí)驗(yàn)是第一個(gè)將比伐蘆定和普通肝素進(jìn)行對(duì)比的三期臨床試驗(yàn)，并于1995 年發(fā)表在著名的《新英格蘭》雜志中，其重要性不言而喻。多個(gè)實(shí)驗(yàn)中心對(duì)4098 例接受冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)手術(shù)治療不穩(wěn)定或梗死后心絞痛的患者進(jìn)行了隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)。每位患者在術(shù)前就被隨機(jī)分配使用普通肝素或比伐蘆定。觀察的主要終點(diǎn)是患者出現(xiàn)院內(nèi)死亡、心肌梗死、血管突然閉塞或心功能突然惡化等。在全部研究中，比伐蘆定并沒有顯著降低實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)的發(fā)生率（比伐蘆定的11.4% 對(duì)普通肝素的 12.2%），但確實(shí)顯著降低了出血的發(fā)生率（比伐蘆定的3.8%比普通肝素的9.8%，P＜0.001)。在對(duì)704 例心肌梗死后心絞痛患者的前瞻性研究亞組中，比伐蘆定治療組的實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)發(fā)生率較低（比伐蘆定的9.1% 對(duì)普通肝素的14.2%，P= 0.04），且出血發(fā)生率也較低（比伐蘆定的3.0%對(duì)普通肝素的11.1%，P＜0.001）。但在術(shù)后6 個(gè)月，對(duì)比應(yīng)用比伐蘆定患者和普通肝素患者的死亡率、心肌梗死和復(fù)發(fā)的發(fā)生率，并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（比伐蘆定的20.5% 對(duì)普通肝素的25.1%，P=0.17)。這就說明，比伐蘆定在預(yù)防不穩(wěn)定型心絞痛患者術(shù)后缺血性并發(fā)癥方面至少與高劑量普通肝素一樣有效，且出血風(fēng)險(xiǎn)較低。與普通肝素相比，比伐蘆定可降低梗死后心絞痛患者立即發(fā)生缺血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但這種差異在6 個(gè)月后將不再明顯。

1.2 比伐蘆定上市后的主要研究

隨著2000 年美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)比伐蘆定上市，人們就開始對(duì)其藥效及相較于其他抗凝藥物的優(yōu)劣性進(jìn)行了全方位的持續(xù)性研究。但是各方觀點(diǎn)不一，存在較大的爭(zhēng)論。在2002 年進(jìn)行的CACHET 實(shí)驗(yàn)中，患者在血管成形術(shù)中計(jì)劃或臨時(shí)使用糖蛋白抑制劑（glycoprotein inhibitors ，GPI）阿昔單抗，比較比伐蘆定和低劑量普通肝素之間的優(yōu)劣，得出在PCI 治療中，使用比伐蘆定的同時(shí)計(jì)劃或臨時(shí)使用阿昔單抗至少與使用低劑量肝素加阿昔單抗一樣安全有效。于2004 年和2005 年分別發(fā)表的REPLACE-1 和REPLACE-2實(shí)驗(yàn)收集了使用比伐蘆定+GPI 最大的前瞻性數(shù)據(jù)集，并為這種聯(lián)合抗凝血方法的安全性和有效性提供了證據(jù)。2006年的PROTECT-TIMI30 實(shí)驗(yàn)研究857 名接受PCI 治療的ACS 中度至高?；颊叩墓跔顒?dòng)脈血流情況，結(jié)果表明比伐蘆定組冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備大于依替巴肽組。ISAR-REACT 3實(shí)驗(yàn)和ISAR-REACT 4 實(shí)驗(yàn)[6]分別于2008 年和2013 年發(fā)表在《新英格蘭》雜志上，進(jìn)一步證實(shí)了比伐蘆定在抗凝治療中減少出血率的優(yōu)勢(shì)。于是比伐蘆定的療效得到了許多臨床醫(yī)生的認(rèn)可，在指南中的推薦等級(jí)也比較高，獲得了較為廣泛的應(yīng)用。

隨著PCI 治療技術(shù)和設(shè)備的不斷發(fā)展，醫(yī)生們逐漸摒棄股動(dòng)脈通路，轉(zhuǎn)而選擇橈動(dòng)脈通路，這樣就大大降低了PCI治療的出血風(fēng)險(xiǎn)。與此同時(shí)，許多醫(yī)生也對(duì)于比伐蘆定提出了一些質(zhì)疑。同樣是2013 年發(fā)表在《新英格蘭》雜志的EUROMAX 實(shí)驗(yàn)，他們對(duì)于2218 例首次進(jìn)行PCI 治療的ST段抬高性心肌梗死患者進(jìn)行研究，得出比伐蘆定雖然可以改善首次經(jīng)PCI 治療患者術(shù)后30d 的出血風(fēng)險(xiǎn)，但是會(huì)增加急性支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。在2014 年發(fā)表在《柳葉刀》雜志的HEAT-PPCI 實(shí)驗(yàn)得出與比伐蘆定相比，普通肝素可降低PCI 中主要不良缺血事件的發(fā)生率，并不會(huì)增加出血并發(fā)癥，而且系統(tǒng)地使用普通肝素將大大降低藥物成本[7]。Valgimigli 等人在2015 年發(fā)表在《新英格蘭》雜志的研究得出，在ACS 患者中，相對(duì)于使用普通肝素，使用比伐蘆定患者的主要不良心血管事件發(fā)生率和臨床凈不良事件發(fā)生率沒有明顯降低，而且緊急靶血管再通、急性支架內(nèi)血栓形成等臨床不良事件的發(fā)生率也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[8]。在此基礎(chǔ)上，Valgimigli 等人經(jīng)過進(jìn)一步研究，又于2018 年在《柳葉刀》雜志發(fā)表了新的研究成果。在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中，橈動(dòng)脈通路與股動(dòng)脈通路相比，臨床凈不良事件發(fā)生率較低，但在1 年內(nèi)兩種通路均無重大心血管不良事件，而且PCI術(shù)后輸注或不輸注比伐蘆定與較低的主要心血管不良事件或臨床凈不良事件發(fā)生率無關(guān)，所以在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者接受PCI 治療時(shí)，橈動(dòng)脈通路應(yīng)成為默認(rèn)通路[9]。2017年，瑞典的VALIDATE-SWEDEHEART 實(shí)驗(yàn)對(duì)于接受PCI治療的6006 名ACS 患者進(jìn)行研究，也得出了使用比伐蘆定治療的患者臨床極端不良事件的死亡率并不低于接受普通肝素單藥治療的患者。甚至一些學(xué)者嘲諷到比伐蘆定僅僅是很貴的普通肝素[10]。當(dāng)然，在這個(gè)時(shí)期仍有一些研究結(jié)果表明比伐蘆定相較于普通肝素在術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)上有一定優(yōu)勢(shì)。例如，2015 年韓等的研究就認(rèn)為在接受首次PCI 的急性心肌梗死患者中，與單獨(dú)使用普通肝素和普通肝素加替羅非班相比，術(shù)后3h 應(yīng)用比伐蘆定可減少臨床不良事件發(fā)生，這主要是由于使用比伐蘆定減少出血事件，而在主要的心臟或大腦不良缺血事件或支架血栓形成方面沒有顯著差異[11]。

2 小結(jié)

從比伐蘆定問世至今，已經(jīng)過去了二十多年。人們對(duì)于它的研究歷程可以說是一個(gè)傳奇故事，像比伐蘆定這般反復(fù)被各種類型隨機(jī)分組臨床試驗(yàn)的心臟藥物并不多見。比伐蘆定的故事強(qiáng)調(diào)了重復(fù)和精心設(shè)計(jì)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)的必要性，一項(xiàng)研究結(jié)果中看似發(fā)現(xiàn)的真理，在另一項(xiàng)研究中可能就會(huì)受到質(zhì)疑，甚至并被證明是錯(cuò)誤的。因此導(dǎo)致比伐蘆定在指南中的定位和推薦級(jí)別也是不斷改變。2017 年發(fā)布的對(duì)于ST 段抬高性急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的最新的治療指南調(diào)低了比伐蘆定的推薦級(jí)別，從 I 級(jí)推薦 A 級(jí)證據(jù)降至 IIa 級(jí)推薦A 級(jí)證據(jù)，與此同時(shí)普通肝素反被提升為 I 級(jí)推薦C 級(jí)證據(jù)，僅僅在肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥患者應(yīng)用比伐蘆定時(shí)才是I 級(jí)推薦C 級(jí)證據(jù)[12]。

從1995 年比伐蘆定的三期臨床實(shí)驗(yàn)開始至21 世紀(jì)前十年，人們對(duì)于比伐蘆定的研究熱情一浪高于一浪。許多研究表明比伐蘆定相比于普通肝素可以明顯降低ACS 患者行PCI 治療后的出血風(fēng)險(xiǎn)，甚至有的研究還認(rèn)為比伐蘆定還可以減低不良臨床事件的發(fā)生率。然而近十年，隨著醫(yī)療技術(shù)及儀器設(shè)備的不斷發(fā)展，抗凝藥物對(duì)于ACS 患者PCI 治療術(shù)后出現(xiàn)出血風(fēng)險(xiǎn)的影響越來越小。也因此之后的生物學(xué)和臨床試驗(yàn)卻并未發(fā)現(xiàn)比伐蘆定較之普通肝素在ACS 行PCI治療患者當(dāng)中有我們所期待的優(yōu)勢(shì)。有部分學(xué)者認(rèn)為比伐蘆定就是貴的肝素，還有部分學(xué)者甚至認(rèn)為比伐蘆定還增加了支架內(nèi)血栓的發(fā)生率。

3 展望

綜上所述，本文系統(tǒng)性回顧和闡述了國(guó)內(nèi)外近二十年來對(duì)比伐蘆定的大部分重要研究歷程。上述比伐蘆定的許多重要文獻(xiàn)以及本院目前應(yīng)用比伐蘆定的實(shí)際臨床經(jīng)驗(yàn)告訴我們，比伐蘆定與普通肝素相比可以明顯降低ACS 患者行PCI 治療后出血性并發(fā)癥的發(fā)生率，而其他臨床致死性不良事件兩者相比并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隨著PCI 治療儀器和設(shè)備的不斷進(jìn)步，藥物的抗凝治療對(duì)ACS 患者行PCI 治療術(shù)后出血性并發(fā)癥的影響也越來越小。目前，國(guó)內(nèi)外各大權(quán)威指南對(duì)于比伐蘆定的推薦情況也各不相同，但仍有較高的推薦級(jí)別。因此，比伐蘆定在PCI 治療技術(shù)日新月異的今天，到底路在何方，仍需我們進(jìn)一步探索。