阿爾茨海默病治療現(xiàn)狀

潘信義

（柳州市人民醫(yī)院醫(yī)療保健一病區(qū)，廣西 柳州）

0 引言

阿爾茨海默病(alzheimer’s disease，AD)是一種進(jìn)展緩慢的神經(jīng)退行性疾病，是癡呆癥的主要原因。其發(fā)病率不斷攀升，加拿大一項針對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的建模研究顯示，預(yù)估到2031 年，全球老年癡呆癥的患病率將增加2 倍，這也從側(cè)面反映了全球老齡化嚴(yán)重。預(yù)估到2050 年，AD 患病率將增加4 倍。本文旨在歸納目前AD 的防治策略，供臨床醫(yī)師提供參考。

1 飲食、行為治療

WHO 提出的人類健康四大基石“合理膳食、適量運動、戒煙限酒、心理平衡” 是防治的基本原則。飲食和生活方式的干預(yù)對AD 的治療可起到至關(guān)重要的促進(jìn)作用?，F(xiàn)將目前的非藥物治療總結(jié)如下。

1.1 膳食均衡

研究發(fā)現(xiàn),吃得健康均衡可以降低大腦退化風(fēng)險。提倡地中海式飲食對大腦有利, 研究結(jié)果表明，多種營養(yǎng)素聯(lián)合比強(qiáng)調(diào)攝入某種營養(yǎng)素更能減低AD 的發(fā)病風(fēng)險和改善其認(rèn)知功能。地中海飲食亦被證實可減緩認(rèn)知功能減退的進(jìn)程。

1.2 戒煙限酒

吸煙和酗酒都會損傷大腦。 吸煙會加速血管的老化,在血管中形成斑塊,增加腦卒中和心肌梗死的風(fēng)險;長時間過量飲酒會造成酒精中毒, 導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。 特別說明的是,適度飲酒對人體有益,如紅酒,具有改善血液循環(huán)、抗氧化的作用。但是不可過量。

1.3 適度運動

規(guī)律的運動鍛煉可使人體各系統(tǒng)器官產(chǎn)生一系列適應(yīng)性變化。研究認(rèn)為，血管性危險因素的存在，特別是心房纖維性顫動、高血壓、缺血性心臟病，不僅影響AD 發(fā)病率，而且對AD 病理發(fā)展進(jìn)程有很大影響。運動鍛煉提高腦血流量，運動鍛煉促進(jìn)血管重建及再生，運動鍛煉促進(jìn)血管內(nèi)皮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及神經(jīng)再生，運動干預(yù)可緩解癡呆患者的抑郁癥狀，并降低其死亡率。美國運動醫(yī)學(xué)學(xué)院(American college of sport medicine，ACSM) 推薦老年人每周5d 進(jìn)行中強(qiáng)度的有氧運動每次不少于30min、每周3d 進(jìn)行高強(qiáng)度有氧運動每次不少于20min。

1.4 參與活動

團(tuán)體回憶療法，團(tuán)體回憶療法正是基于AD 疾病的特點，協(xié)助患者在回憶中尋找自己，更好地應(yīng)對生活中的改變。團(tuán)體回憶療法是在社區(qū)護(hù)士以及相關(guān)專業(yè)人員指導(dǎo)下進(jìn)行，具體內(nèi)容包括藝術(shù)、烹飪、物理再現(xiàn)的記憶等，2h ／次，1 次／周。團(tuán)體回憶療法可以協(xié)助患者去發(fā)現(xiàn)生活的意義，接受自己患病以來生活能力以及身體機(jī)能的改變，使之認(rèn)識到隨著認(rèn)知能力的下降，這一改變使患者的生活質(zhì)量也相應(yīng)提高。

1.5 音樂輔助治療

音樂不僅可以用于陶冶情操、讓人身心舒暢,還可用于放松身體, 增加潛在的愉快事件, 已被證明可以刺激大腦，具備對大腦的可塑性。近年來音樂治療在臨床的應(yīng)用越來越廣泛,有文獻(xiàn)報道音樂治療對焦慮、抑郁、睡眠障礙、認(rèn)知障礙有明顯改善作用。

2 藥物治療

2.1 膽堿酯酶抑制劑

目前，美國批準(zhǔn)用于AD 治療的三種ChEIs 分別是donepezil（多奈哌齊）、galantamine（加蘭他敏）和rivastigmine（卡巴拉汀）。Tacrine 是第一個批準(zhǔn)用于AD 治療的ChEI，但由于其肝毒性，美國已經(jīng)禁用。AD 患者認(rèn)知功能損害與膽堿能功能降低有關(guān)。ChEIs 通過與乙酰膽堿酯酶結(jié)合并抑制其功能，從而恢復(fù)膽堿能通路，并輕度抑制丁基膽堿酯酶，從而增加突觸的乙酰膽堿水平，可能可延長乙酰膽堿的生理作用。

2.1.1 多奈哌齊

多奈哌齊于1996 年在美國批準(zhǔn)上市，它是一種可逆的、非競爭性的ChEI。它在肝臟中代謝，但半衰期很長，年輕志愿者中約60h，老年患者中約100h。目前，多奈哌齊適應(yīng)證包括輕度、中度和重度AD，劑型包括腸溶片和口腔崩解片。多奈哌齊的不良事件主要為胃腸道反應(yīng)，23 mg/d 比10 mg/d不良事件發(fā)生率更高。

2.1.2 卡巴拉汀

卡巴拉汀是一種中效、偽不可逆、非競爭性的ChEI，它同樣可抑制BuChE。2000 年被FDA 批準(zhǔn)用于治療輕、中和重度AD。與多奈哌齊和加蘭他敏不同的是，卡巴拉汀不經(jīng)過肝臟代謝，因此更適合于腎臟或肝臟功能障礙的患者?？ò屠┬桶诜z囊、口服溶液和透皮貼劑。貼劑9.5 mg/24 h 和每日口服6 mg2 次，藥物暴露量相似，但貼劑最大濃度（maximum concentration，Cmax）和最小濃度（minimum concentration，Cmin）間的波動比口服制劑小，因此，貼劑更加安全和耐受。當(dāng)貼劑貼在上背部、胸部或上臂時，藥物暴露量最高；腹部或大腿，藥物暴露量下降約20-30%。

2.1.3 加蘭他敏

加蘭他敏是一種短效、可逆、競爭性的ChEI, 2001 年被美國批準(zhǔn)用于輕至中度AD。加蘭他敏有三種劑型：緩釋膠囊、片劑和口服液，它們的藥代動力學(xué)略有不同。ER 膠囊和片劑在0-24 h 濃度- 時間曲線下面積和Cmin 具有生物等效性; 然而，ER 膠囊的Cmax 降低了25%，Cmax 在給藥后4.5-5.0h，而片劑的Cmax 在給藥后7.0-8.0h。片劑的生物利用度與口服制劑相當(dāng)。

ChEIs 最常見的不良反應(yīng)為胃腸道紊亂。

2.2 NMDA 受體拮抗劑

美金剛胺是NMDA 受體拮抗劑，于2003 年被批準(zhǔn)用于治療中重度AD，在輕度AD 患者中未顯示受益。美金剛胺可以阻斷過量的谷氨酸刺激NMDA 受體，從而抑制下游的鈣超載和氧化應(yīng)激。突觸間隙的低效清除導(dǎo)致突觸大量堆積的谷氨酸，而異常的谷氨酸積累會導(dǎo)致NMDA 受體的過度激活，進(jìn)而導(dǎo)致慢性興奮性中毒，這可能與AD 患者的神經(jīng)元損傷和認(rèn)知功能障礙相關(guān)。多項研究針對美金剛胺對認(rèn)知、綜合評分和功能的影響，雖然結(jié)果混雜[1], 但總體證據(jù)支持美金剛胺用于治療中重度AD，而不用于輕度AD。在兩項meta分析中，與安慰劑相比，美金剛胺療法對AD 患者的整體功能有益。美金剛胺最常見的不良反應(yīng)(1%-10%)包括便秘、頭暈、頭痛、高血壓和嗜睡[2]。

2.3 聯(lián)合使用ChEIs 和NMDA 受體拮抗劑

多項試驗評估了美金剛胺和ChEIs 的聯(lián)合用藥[3-5]，結(jié)果提示具有協(xié)同作用。2014 年批準(zhǔn)將美金剛胺和多奈哌齊組合以膠囊形式用于中至重度AD。歐洲神經(jīng)病學(xué)會進(jìn)行的meta 分析發(fā)現(xiàn)，證據(jù)支持中重度AD 患者聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療，包括情緒行為、認(rèn)知功能和整體方面，但對日常生活活動未觀察到受益。一項長期觀察研究表明，與ChEI 單藥治療相比，美金剛胺和ChEI 聯(lián)合使用可延緩認(rèn)知功能的下降。

2.4 替代療法

總之，沒有足夠的證據(jù)支持常規(guī)使用其他藥物對AD 有利，包括消炎藥、銀杏、維生素E、賽來吉林、雌激素、戊酮昔芬林或他汀類藥物。

2.5 正在研發(fā)的藥物

近年來，針對AD 病理生物過程的藥物相繼出現(xiàn)。這些疾病修飾療法旨在減緩AD 的進(jìn)展，而不是僅僅針對其癥狀。目前，針對淀粉樣蛋白級聯(lián)的III 期臨床試驗包括，β-secretase 1 抑制劑和β-secretase 1 調(diào)節(jié)劑旨在減少淀粉樣蛋白，anti-amyloid 抗體和主動免疫療法的抗體旨在增加淀粉樣蛋白的清除。然而，迄今為止，這些藥物的III 期試驗均失敗，包括bapineuzumab、solanezumab 和verubecestat等[6-8]。其他研發(fā)的藥物包括靶向tau 途徑的藥物（tau 聚集抑制劑或anti-tau 抗體）或其他靶標(biāo)（例如酪氨酸激酶抑制劑，晚期糖基化終產(chǎn)物抑制劑受體）[9]。

3 其他治療

3.1 神經(jīng)干細(xì)胞移植

近年來,神經(jīng)再生理論的發(fā)展和干細(xì)胞體外分離及培養(yǎng)的成功,為神經(jīng)退行性疾病的治療提供了一個嶄新的視野,尤其是神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells，NSCs)在 AD 的治療上發(fā)揮了關(guān)鍵的作用[10]。細(xì)胞移植治療可以從根本上解決AD神經(jīng)細(xì)胞丟失的問題。近十幾年來,NSC 移植治療AD 取得了令人歡欣鼓舞的成績,但只停留在動物實驗階段,NSC 移植治療AD 患者鮮有報道。要想進(jìn)一步推進(jìn)臨床治療,還有大量工作亟待解決[10]。

3.2 中藥

已有多項藥效學(xué)研究支持黃連解毒湯等清熱解毒類方用于 AD 癡呆的治療,并且具有多靶點和多環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié)作用,如抗炎、抑制免疫反應(yīng)、抗氧化及清除自由基的作用、抑制乙酰膽堿酯酶活性的作用、對β 淀粉樣蛋白和tau 蛋白毒性的干預(yù)作用等[11-13]。清熱解毒法常被用于治療癡呆中晚期或癡呆的精神性行為癥狀[14]。

3.3 腦深部電刺激術(shù)(deep brainstimulation，DBS)

一項研究初步提示DBS 治療重度AD 患者早期是有效的，而開機(jī)程控時采用具有測試計算、記憶、情緒、生理功能的方案是保證起療效的重要環(huán)節(jié)[15]。

目前尚無改變病情的抗AD 治療，在深入闡明AD 發(fā)病機(jī)制之前，開發(fā)新療法和優(yōu)化治療仍是一個挑戰(zhàn)。在緩解AD 進(jìn)展的藥物問世之前，對癥藥物的使用仍是臨床主流。其次，疾病修飾療法不可能完全預(yù)防癥狀，因此，也不可能只用疾病修飾療法治療AD。AD 確診后盡早開始治療，越早越好，并實時監(jiān)測患者的病情進(jìn)展。早期診斷和適當(dāng)?shù)募膊」芾砜赡芫哂兄匾囊饬x。