Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病性頸椎后凸畸形的研究進(jìn)展

甘璐，李沫，杜俊杰，葉正旭，孫嗣國，羅卓荊*

(1.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院骨科，陜西 西安 710032；2.空軍軍醫(yī)大學(xué)特色醫(yī)學(xué)中心骨科，北京 海淀 100142)

神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis，NF)是一種遺傳性疾病，共分7個(gè)亞型，具有多種不同的表現(xiàn)形式[1]。Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病(NF-Ⅰ)又名周圍型神經(jīng)纖維瘤病或Von Recklinghausen病，是人類最常見的一個(gè)亞型，占總數(shù)的85%[2]。脊柱畸形是NF-Ⅰ最常見的并發(fā)癥，雖然在頸椎發(fā)病率相對(duì)較低，常常以后凸畸形為主，但一旦發(fā)病病程進(jìn)展快、癥狀重、治療難度大。神經(jīng)纖維瘤性頸椎后凸畸形是脊柱外科治療的難點(diǎn)和重點(diǎn)，常需手術(shù)治療[3]。現(xiàn)將該病發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷與治療等相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行查閱復(fù)習(xí)并總結(jié)匯報(bào)如下。

1 病因及流行病學(xué)

1.1 發(fā)病機(jī)制 NF-Ⅰ是常染色體顯性遺傳病，由NF-Ⅰ腫瘤抑制基因突變引起。NF-Ⅰ基因位于14q11.2號(hào)染色體上，編碼一種約220kD的蛋白質(zhì)名為神經(jīng)纖維瘤蛋白。該蛋白的功能是作為Ras原癌基因的負(fù)調(diào)控因子，而Ras基因是控制細(xì)胞生長的關(guān)鍵信號(hào)分子。突變后的基因在每個(gè)細(xì)胞都有一個(gè)非功能性的拷貝和一個(gè)功能性的NF-Ⅰ拷貝，這將導(dǎo)致缺陷基因在人體多個(gè)系統(tǒng)的發(fā)病。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的出現(xiàn)和不斷進(jìn)步，目前已有相應(yīng)技術(shù)早期檢出基因缺陷[4-5]。NF-Ⅰ導(dǎo)致后凸畸形原因尚不清楚，現(xiàn)有的假說包括內(nèi)分泌、骨軟化、骨缺損、內(nèi)環(huán)境改變、中胚層發(fā)育不良、腫瘤直接侵蝕壓迫等[6-8]。

1.2 流行病學(xué) 有報(bào)道顯示NF-Ⅰ的發(fā)病率約為0.3‰，是神經(jīng)纖維瘤病中最常見的一種，在整個(gè)遺傳病家族中也占很大比重[9]。有50%的NF-Ⅰ患者沒有該病的家族史，10%～26%的NF-Ⅰ可出現(xiàn)脊柱畸形。NF-Ⅰ中頸椎后凸畸形的發(fā)病率約為30%，由于至今沒有大宗流行病學(xué)調(diào)查研究，所以數(shù)據(jù)也可能不盡準(zhǔn)確。就現(xiàn)有的研究看，分布沒有明顯的性別、種族差異。因?yàn)榇蠖鄶?shù)在最初發(fā)病時(shí)是無癥狀的，臨床特征不太明顯[10-11]。

2 臨床表現(xiàn)及診斷

2.1 臨床表現(xiàn) NF-Ⅰ在骨骼肌肉系統(tǒng)也可以造成多樣性的損害，諸如脊柱畸形、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、蝶骨發(fā)育不良、先天性脛骨發(fā)育不全、假關(guān)節(jié)病、骨折等[12]。NF-Ⅰ累及頸椎時(shí)起病隱匿，最初可以無癥狀或癥狀輕微。因其更多發(fā)生在胸腰椎，所以頸椎容易在檢診過程中被忽視。通常，NF比青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸(adolescent idiopathic scoliosis，AIS)更早出現(xiàn)脊柱側(cè)彎，因此，對(duì)于患者頸椎應(yīng)從發(fā)病初即開始評(píng)估，并注意與AIS等特發(fā)脊柱畸形鑒別[13]。NF-Ⅰ脊柱畸形患者最初癥狀可以表現(xiàn)為頸部包塊、斜頸畸形、頸部疼痛、吞咽困難等。有些則是以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)，這類患者往往病情惡化迅速。但也有少數(shù)患者已達(dá)到嚴(yán)重后凸畸形，壓迫癥狀卻并不明顯，其原因可能是因?yàn)樽倒鼙挥材U(kuò)大，脊髓未受到壓迫損傷。有學(xué)者報(bào)道了1例頸椎嚴(yán)重后凸畸形達(dá)140°患者，僅存在上肢病理征陽性，神經(jīng)壓迫癥狀較輕，術(shù)后患者恢復(fù)良好[14]。

2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前NF-Ⅰ的早期診斷仍沿用1987年美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)纖維瘤病會(huì)議上確定的7條診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)在青春期有6個(gè)或6個(gè)以上直徑>5 mm的咖啡牛奶樣斑，至成人后直徑>15 mm；(2)2個(gè)或2個(gè)以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤或1個(gè)以上的叢狀神經(jīng)纖維瘤；(3)腋窩或腹股溝區(qū)雀斑(Crowe征)；(4)2個(gè)或更多Lisch結(jié)節(jié)(虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤)；(5)視神經(jīng)膠質(zhì)瘤；(6)特征性骨損害，如蝶竇發(fā)育不良或長骨皮質(zhì)變薄，伴有或不伴有假關(guān)節(jié)；(7)根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，一級(jí)近親患有神經(jīng)纖維瘤病(父母、兄弟姐妹或子女)。符合上述2項(xiàng)或更多，即可確診[15]。NF-Ⅰ性頸椎后凸的影像學(xué)多具備以下特點(diǎn)：(1)大多數(shù)患者后凸>50°。(2)椎體結(jié)構(gòu)呈扇貝形，邊緣變尖，有時(shí)楔形變嚴(yán)重，甚至可見頸椎椎體出現(xiàn)骨溶解。椎弓根變長、變細(xì)，椎間孔擴(kuò)大。椎體嚴(yán)重旋轉(zhuǎn)，可造成半脫位或脫位，也可見椎旁軟組織腫塊。(3)脊髓造影可見硬膜囊擴(kuò)張、脊膜膨出等，CT掃描可見椎管增大變形、椎體變形，MRI檢查可以顯示椎管內(nèi)腫瘤、后凸頂點(diǎn)脊髓受壓變形[16]。Larson等[17]總結(jié)回顧了122例NF-Ⅰ性頸椎后凸患者的脊柱X線片，研究中他們發(fā)現(xiàn)了早期NF患者發(fā)展為脊柱后凸的8種影像學(xué)特征，分別是肋骨筆尖樣變，椎體旋轉(zhuǎn)，扇貝樣椎體，椎體楔形變，紡錘形橫突，相鄰短節(jié)段椎體成角，椎弓根變寬，椎體脫位或半脫位。這些特征能夠幫助更早對(duì)NF-Ⅰ性頸椎后凸患者作出診斷，早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)有頸椎后凸畸形趨勢(shì)的患者，避免其快速發(fā)展到復(fù)雜手術(shù)階段。

總結(jié)以上可知，根據(jù)詳細(xì)的病史采集、查體及影像學(xué)資料，正確的診斷NF-Ⅰ性頸椎后凸并不困難。我們需要對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)的問診查體及完善一系列X線片、CT及MRI等，對(duì)其后凸成角角度、椎管寬度、椎體形態(tài)、穩(wěn)定性、脊髓及神經(jīng)情況等做好仔細(xì)的評(píng)估，還需完善肌電圖、B超等一系列檢查，方可指導(dǎo)進(jìn)行更為準(zhǔn)確的進(jìn)一步治療[18]。

3 治 療

3.1 保守治療 在較早的文獻(xiàn)報(bào)道中，學(xué)者普遍認(rèn)為對(duì)于NF-Ⅰ性頸椎后凸畸形的患者，保守治療效果不佳。特別是在于營養(yǎng)不良型頸椎后凸畸形，保守治療不能控制畸形的進(jìn)展甚至無效。目前關(guān)于藥物治療和抗腫瘤治療該病的效果還有待進(jìn)一步證實(shí)。遺傳病的最佳療法是基因治療，目前基因治療已在體外研究中取得一定進(jìn)展，由于NF-Ⅰ基因突變率高、病變涉及系統(tǒng)多、動(dòng)物模型制作困難等因素影響尚無大的進(jìn)展，但基因治療仍將作為本病治療的一個(gè)重要的研究方向[19]。有學(xué)者認(rèn)為牽引治療可以有效，但可能導(dǎo)致災(zāi)難性后果，應(yīng)早期采取融合手術(shù)[20-21]。孫宇等[22]的研究表明頸椎牽引的重要性仍不容忽視，頸椎懸吊牽引治療過程安全、方便，患者易于耐受，結(jié)合手術(shù)融合內(nèi)固定對(duì)于青少年頸椎嚴(yán)重角狀后凸畸形有良好的矯形效果。尤其在重度頸椎后凸畸形，采用頸椎牽引預(yù)矯形，結(jié)合前路、后路或者前后聯(lián)合入路矯形固定融合手術(shù)，可以取得良好的矯形效果。但單純保守治療方法對(duì)畸形進(jìn)展控制良好的還鮮有報(bào)道。

3.2 微創(chuàng)治療 微創(chuàng)是當(dāng)今外科發(fā)展的趨勢(shì)，針對(duì)脊柱的微創(chuàng)減壓、融合、內(nèi)固定等方法也不斷推陳出新。對(duì)早期的NF-Ⅰ性脊柱畸形可以采用生長棒技術(shù)治療，該技術(shù)創(chuàng)傷小，出血少。仉建國等[23]利用長棒技術(shù)治療早發(fā)營養(yǎng)不良性NF-Ⅰ脊柱側(cè)凸安全有效，可有效地控制脊柱畸形的進(jìn)展，保留脊柱的生長潛能，同時(shí)可以在一定程度上矯正患者的胸廓畸形，總體并發(fā)癥發(fā)生率并無明顯增高。采用顯微外科技術(shù)對(duì)椎旁或侵犯椎管的腫瘤進(jìn)行切除的報(bào)道也屢見不鮮[24-25]。但是，針對(duì)畸形嚴(yán)重的NF-Ⅰ頸椎后凸畸形患者，矯正后凸畸形和堅(jiān)強(qiáng)的內(nèi)固定更為重要。不過，在腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)，采用顯微外科和內(nèi)窺鏡技術(shù)進(jìn)行單純的腫瘤切除，無疑也是一種較好的治療選擇。

3.3 開放手術(shù)治療

3.3.1 手術(shù)入路和內(nèi)固定 NF-Ⅰ性頸椎后凸的手術(shù)矯正方法與AIS類似。手術(shù)入路可分為前、后或前后聯(lián)合。Lin等[6]對(duì)81例NF-Ⅰ性頸椎后凸的手術(shù)患者回顧性分析，認(rèn)為應(yīng)用前入路、后入路和前后聯(lián)合入路治療NF-Ⅰ性頸椎后凸畸形，因具有良好的前后柱穩(wěn)定性，獲得了更好的遠(yuǎn)期隨訪療效。Abe等[14]用Ⅰ期前路C5椎體截骨矯形，進(jìn)而行7 kg的顱骨牽引1周，然后Ⅱ期行聯(lián)合后路椎板切除側(cè)塊固定和前路自體髂骨移植鋼板內(nèi)固定重建前柱穩(wěn)定性，這樣前-后-前路的手術(shù)方法治愈了1例28歲男性頸椎塌陷的患者。Ⅰ期在椎體頂端進(jìn)行了椎體切除術(shù)，而沒有進(jìn)行多層椎體切除術(shù)，所以手術(shù)范圍相對(duì)較小。Ⅱ期再次采用前路手術(shù)來填充骨移植物并穩(wěn)定固定，沒有引起太多的氣道處理和軟組織水腫，術(shù)后效果滿意。但是這種方法Ⅰ期前路手術(shù)時(shí)損傷椎動(dòng)脈的風(fēng)險(xiǎn)也隨之加大。Yoshihara等[26]認(rèn)為后-前-后手術(shù)順序在剛性后凸中存在缺點(diǎn)，即使在后路松解后要向前到達(dá)頂端也很困難。另外，在前路內(nèi)固定置入術(shù)后做后路矯正可以使移植物松動(dòng)。病例回顧顯示，適宜的牽引時(shí)間、重量對(duì)于提高手術(shù)效果療效顯著。Yu等[27-28]的研究支持聯(lián)合入路治療頸椎畸形更具優(yōu)勢(shì)，半椎體切除不僅可以改善頭頸部美觀，而且可以保持頭頸部的生長能力。對(duì)于頸椎進(jìn)行性后凸合并不穩(wěn)定的病例，建議采用后路脊柱融合。如果存在不穩(wěn)定，術(shù)前應(yīng)進(jìn)行halo氏架牽引固定。對(duì)于剛性畸形，可選擇前路松解后牽引和后路融合治療[8]。在置釘方面NF-Ⅰ后凸畸形患者異常椎弓根發(fā)生率為67.5%，明顯高于Sarwahi等[29]報(bào)道的AIS患者異常椎弓根發(fā)生率(約22%)。NF-Ⅰ性頸椎后凸畸形患者椎弓根發(fā)育不全，營養(yǎng)不良型NF-Ⅰ性頸椎后凸畸形由于椎弓根發(fā)育不良，導(dǎo)致椎弓根橫徑小，由此增加了椎弓根螺釘置入的難度和風(fēng)險(xiǎn)。此外，由于脊柱側(cè)凸是脊柱的三維畸形，此區(qū)域的椎體多伴嚴(yán)重的椎體傾斜和旋轉(zhuǎn)，這使得置釘變得更加棘手。國內(nèi)邱勇[30]教授團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)研究顯示，對(duì)于營養(yǎng)不良型NF-Ⅰ性頸椎后凸頂椎區(qū)，徒手置釘?shù)臏?zhǔn)確率僅為67%，O型臂導(dǎo)航置釘?shù)臏?zhǔn)確率也僅為79%。因此必要時(shí)結(jié)合導(dǎo)航置釘或放棄置釘，以減少由于置釘位置不當(dāng)造成的神經(jīng)血管損傷。

3.3.2 腫瘤病灶的切除 腫瘤的徹底切除對(duì)于手術(shù)預(yù)后也有重要意義。呂揚(yáng)等[31]率先采用分區(qū)方法進(jìn)行啞鈴形腫瘤切除：CT或MRI橫斷面圖像矢狀軸上從后至前分為Ⅰ～Ⅴ區(qū)，神經(jīng)軸上從內(nèi)至外分為A～D區(qū)。腫瘤累及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ區(qū)者選擇后路手術(shù)，累及Ⅳ、Ⅴ區(qū)患者選擇前路手術(shù)；累及A區(qū)者選擇后路手術(shù)，B、C區(qū)可以選擇后路、前路或側(cè)方入路，D區(qū)選擇前路或側(cè)方入路。根據(jù)腫瘤所累及的區(qū)域整合出最終的手術(shù)方式。對(duì)頸椎啞鈴形腫瘤進(jìn)行分區(qū)有助于手術(shù)方式的選擇，徹底切除可明顯降低良性腫瘤的復(fù)發(fā)率。注意腫瘤切除導(dǎo)致脊柱穩(wěn)定性破壞時(shí)需重建其穩(wěn)定性。由于疾病本身的特點(diǎn)，腫瘤復(fù)發(fā)、后凸畸形進(jìn)展、假關(guān)節(jié)形成、腦脊液漏、感染、骨質(zhì)疏松等均可導(dǎo)致手術(shù)失敗[32-33]。

4 討 論

NF-Ⅰ性頸椎后凸畸形好發(fā)于青少年，具有多種不同的表現(xiàn)形式，每一種都是由不同的基因突變引起，因此臨床表現(xiàn)也各不相同。Ⅰ型：即傳統(tǒng)的神經(jīng)纖維瘤病，占總病例85%以上，可見lisch小結(jié)節(jié)，常不伴發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害；Ⅱ型：中樞型或聽力型；Ⅲ型：混合型，兼有Ⅰ型和Ⅱ型的特征；Ⅳ型：變異型，可有或無中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤；Ⅴ型：節(jié)段型或局限型；Ⅵ：僅見咖啡斑；Ⅶ型：遲發(fā)型[34]。NF-Ⅰ是人類最常見的一個(gè)亞型。因其最常累及骨骼肌肉系統(tǒng)而引起嚴(yán)重的病變，包括：脊柱側(cè)彎、假關(guān)節(jié)、肢體過度生長、骨質(zhì)疏松等，所以成為廣大骨科醫(yī)生研究焦點(diǎn)。其中，脊柱畸形是NF-Ⅰ中最為常見的并發(fā)癥。頸椎后凸畸形一旦發(fā)病病程進(jìn)展快、癥狀重、治療難度大，是脊柱外科治療的難點(diǎn)和重點(diǎn)。NF-Ⅰ性頸椎后凸畸形一旦發(fā)病可迅速或進(jìn)行性后凸加重，出現(xiàn)脊髓神經(jīng)損害造成癱瘓甚至危及生命。NF-Ⅰ性頸椎后凸畸形的手術(shù)難度大、風(fēng)險(xiǎn)高，尤其是重度后凸畸形(Cobb角>50°)處理則更為棘手。

迄今為止，對(duì)于NF-Ⅰ頸椎后凸畸形確切的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，但其對(duì)人類尤其青少年帶來的巨大的健康威脅卻是有目共睹的，也給國家社會(huì)帶來沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。已有的理論包括代謝性骨缺損、骨軟化、內(nèi)分泌紊亂等，但尚無定論[35]。脊椎在形態(tài)學(xué)上的改變與生長板軟骨功能異常的關(guān)系是非常密切的，有研究表明，NF-Ⅰ患者軟骨細(xì)胞的神經(jīng)纖維瘤蛋白的表達(dá)是有所下降的，并且也同時(shí)存在著軟骨細(xì)胞在功能上的異常。營養(yǎng)不良型NF-Ⅰ患者可能是由于內(nèi)在環(huán)境改變激發(fā)硬脊膜擴(kuò)張癥和椎旁腫瘤的壓力侵蝕作用導(dǎo)致的不穩(wěn)定及畸形。還有一種假說是中胚層發(fā)育不良，鄰近神經(jīng)纖維瘤侵蝕壓力或直接浸潤導(dǎo)致椎體異常發(fā)育如扇貝樣變。另外，也可能是神經(jīng)纖維瘤局部活躍的生物化學(xué)物質(zhì)或激素可嚴(yán)重影響血液內(nèi)維生素D濃度而導(dǎo)致骨發(fā)育異常，形成營養(yǎng)不良性脊柱側(cè)彎、骨質(zhì)疏松等。研究發(fā)現(xiàn)NF-Ⅰ患者40歲以上的成年人骨折風(fēng)險(xiǎn)大約增加了5倍，而16歲以下的兒童骨折風(fēng)險(xiǎn)大約增加了3倍，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，縮短預(yù)期壽命。因此，在兒童和青少年早期需要每年進(jìn)行脊柱檢查。根據(jù)全美住院患者樣本數(shù)據(jù)庫調(diào)查顯示：在2003—2014年間確診NF-Ⅰ的患者2 663例，其中接受脊柱融合手術(shù)的達(dá)到了548例，平均年齡為26.3歲，其中18.8%在18歲以下，男性占比49%，白人占比63%[11]。

與AIS相比，NF-Ⅰ性頸椎后凸畸形發(fā)病年齡更小，進(jìn)展更快，而且后凸角度更大，往往存在骨質(zhì)疏松和椎弓根的異常發(fā)育。由于NF-Ⅰ的表達(dá)極具多變性，因此其臨床表現(xiàn)也具有多樣性，從輕微的皮膚病變到致命的并發(fā)癥均可發(fā)生。由于疾病初期可以癥狀隱匿，因此初診患者經(jīng)常是已經(jīng)有明顯后凸畸形及神經(jīng)癥狀者。如果患者已經(jīng)有明顯的后凸畸形、頸部疼痛、吞咽困難等，則需盡快完善影像學(xué)檢查。如果已經(jīng)觀察到頸椎明顯不穩(wěn)、腫物侵蝕壓迫、脊髓受壓，則應(yīng)立刻進(jìn)行Halo氏架固定并盡快制定手術(shù)方案[36]。

通常情況下都主張頸椎腫物切除的同時(shí)行椎體成形以及內(nèi)固定手術(shù)。與AIS類似，NF-Ⅰ性頸椎后凸畸形手術(shù)的根本目的都是通過截骨矯正畸形并進(jìn)行穩(wěn)定可靠的融合固定。對(duì)于手術(shù)入路的選擇，應(yīng)根據(jù)頸椎受壓的存在及位置、頸椎的柔韌性、畸形范圍、畸形的進(jìn)展情況及椎體質(zhì)量合理選擇手術(shù)入路，但內(nèi)固定范圍至少涵蓋畸形范圍和腫瘤瘤體大小。前后路聯(lián)合手術(shù)還因其具有更好的前后柱穩(wěn)定性，獲得了更好的遠(yuǎn)期隨訪療效。下頸椎存在嚴(yán)重后凸畸形的處理難點(diǎn)是存在頦-胸畸形，術(shù)前的頸椎牽引很有必要，對(duì)于手術(shù)效果有明顯提高[27-28]。在以前的椎板切除術(shù)中，需要先用自體腓骨前路松解融合，然后再用自體髂骨植骨后路融合術(shù)和內(nèi)固定，有嚴(yán)重不穩(wěn)者還需頸枕融合。后路固定首選帶椎弓根和側(cè)塊螺釘?shù)膬?nèi)固定。兒童中可使用生物吸收板。即使采取了前后路聯(lián)合可靠的固定，也建議術(shù)后halo氏架牽引固定，直到頸椎CT上出現(xiàn)小梁型融合骨塊。

由于腫瘤復(fù)發(fā)等原因，NF-Ⅰ性頸椎后凸畸形的術(shù)后失敗率較高。Parisini等[37]對(duì)23例接受手術(shù)治療的患者進(jìn)行了15年的臨床隨訪，因腫瘤復(fù)發(fā)侵蝕等原因致融合失敗率高達(dá)33%～47%。同時(shí)也有神經(jīng)纖維瘤向肉瘤惡變的報(bào)道[38]，即使手術(shù)刺激與腫瘤惡變并沒有明確的關(guān)聯(lián)。本文從NF-Ⅰ的病因、發(fā)病趨勢(shì)、臨床診斷及治療方法等最新研究進(jìn)展進(jìn)行全面回顧，雖然當(dāng)前對(duì)NF-Ⅰ的研究已有長足進(jìn)步，但尚無明確方法和有效措施從病因?qū)W層面預(yù)防其發(fā)生，也無可靠藥物預(yù)防其進(jìn)展。這一領(lǐng)域仍需廣大臨床醫(yī)生及科研工作者進(jìn)一步探索和研究。