機(jī)械通氣相關(guān)性肺損傷與肺水代謝

秦樹國，周穎，耿強(qiáng)，喬艷芬，趙明

（武警內(nèi)蒙古自治區(qū)總隊醫(yī)院 麻醉科，內(nèi)蒙古 呼和浩特）

然而機(jī)械通氣改變了正常的呼吸生理，對各重要臟器都可能產(chǎn)生不利影響。所以機(jī)械通氣是一把雙刃劍，在發(fā)揮呼吸支持和治療作用的同時，其本身也可導(dǎo)致不同程度并發(fā)癥的發(fā)生。應(yīng)用不當(dāng)有時可導(dǎo)致嚴(yán)重不良后果，出現(xiàn)通氣治療失敗。尤其以機(jī)械通氣后，出現(xiàn)肺損傷或原有肺損傷加重較為常見，而這一過程稱為呼吸機(jī)所致肺部損傷-機(jī)械通氣相關(guān)性肺損傷（VILI）[1]。

Arthur S 等[2]將VILI 分為氣壓損傷和肺不張損傷、生物學(xué)損傷、容積損傷四種類型。氣壓損傷，是較早認(rèn)識的VILI概念，VILI 的發(fā)生，與機(jī)械正壓通氣時的氣道壓較高有關(guān)。更進(jìn)一步研究證實，較高氣道壓，對VILI 的發(fā)病中并不是關(guān)鍵性因素，相反大潮氣量對肺泡產(chǎn)生高擴(kuò)張壓力對VILI 特別重要，從而提出了“容積損傷”的理論。有較多證據(jù)顯示：當(dāng)損傷機(jī)械通氣時，呼氣末正壓即（PEEP）為0，較有一定的PEEP 所致的肺損傷更嚴(yán)重一些，周期性肺泡開放及關(guān)閉導(dǎo)致的剪切力也可能出現(xiàn)某種程度肺的損傷-肺不張損傷。生物學(xué)肺損傷是新的概念，認(rèn)為不當(dāng)?shù)臋C(jī)械通氣可造成氣壓或者容積及肺不張損傷等，除這些機(jī)械性損傷外，最終的共同途徑可能誘發(fā)細(xì)胞及炎癥介質(zhì)為介導(dǎo)的肺部局部炎癥反應(yīng)，可能發(fā)生SIRS[3]，VILI 發(fā)病機(jī)制是生物學(xué)肺損傷。VILI有肺泡破裂漏氣，也有從輕微的生理和形態(tài)學(xué)的改變，到較嚴(yán)重的肺水腫、彌散性肺泡損傷形成等多種不同形式的表現(xiàn)。肺泡-毛細(xì)血管膜通透性增高，可致肺水腫，如肺水腫加重，甚至出現(xiàn)患者死亡。

肺水腫發(fā)生較為復(fù)雜，主要是肺內(nèi)液體的動態(tài)平衡機(jī)制，遭到嚴(yán)重破壞，肺循環(huán)淤血出現(xiàn)嚴(yán)重肺水腫，高死亡率，預(yù)后比較差。某些病理有害因素，都可導(dǎo)致肺水腫，出現(xiàn)呼吸衰竭，加強(qiáng)肺泡內(nèi)積聚液體的消除能力，積極促進(jìn)肺水腫液的重吸收，從而達(dá)到改善肺氣體交換功能，及早預(yù)防呼吸衰竭的發(fā)生。肺水腫形成及緩解涉及毛細(xì)血管腔、間質(zhì)、肺泡腔間液體轉(zhuǎn)運(yùn)。肺泡上皮細(xì)胞的肺泡液體清除（AFC）-即肺水代謝，是消除肺泡內(nèi)積聚液體的主要步驟和途徑，多種生理和病理現(xiàn)象與此有關(guān)。消除肺泡內(nèi)積聚較多液體，減低毛細(xì)血管靜水壓，保持肺泡腔內(nèi)開放干燥生理環(huán)境，維持有效氣體交換，有特別重要的意義，從而有利病情的轉(zhuǎn)歸 。所以改善肺水代謝對于VILI 的患者的預(yù)后有關(guān)鍵的作用。

哺乳動物，在胎兒期肺內(nèi)就充滿液體，通過胎盤進(jìn)行氣體交換，出生以后，為了適應(yīng)外面的空氣環(huán)境，肺臟必須由分泌液體的器官，轉(zhuǎn)向吸收液體的器官，主要依靠AFC 作用實現(xiàn)這一過程。機(jī)體通過AFC 的作用，吸收肺泡內(nèi)存在的多余液體，維持肺泡的開放及干燥 。清除肺泡內(nèi)液體，其方式最主要有兩種：主動轉(zhuǎn)運(yùn)和被動轉(zhuǎn)運(yùn)，研究也證實：主動轉(zhuǎn)運(yùn)是其主要方式。肺泡上皮鈉-水主動的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，最主要由鈉離子通道（ENaC）和Na+，K+-ATP 酶（NKA）、水通道蛋白（AQP）組成。

經(jīng)過大量的研究：證實了Na+的重吸收是使肺內(nèi)液體維持平衡，而且是最重要途徑。肺泡上皮阿米洛利敏感的Na+通道（ENaC），使AFC 能發(fā)揮效應(yīng)，是主要的作用機(jī)制。ENaC 在哺乳動物的肺泡上皮及氣管和鼻腔都有分布，新生的豚鼠，在首次呼吸前，向其充滿了液體的氣腔內(nèi)，注入阿米洛利，可以降低它的AFC 功能，導(dǎo)致呼吸窘迫綜合征及血氧分壓的降低。去除α-ENaC 基因后的小鼠，因為其不能消除肺內(nèi)的液體，在出生后約40 h 內(nèi)即死亡。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在肺泡上皮細(xì)胞的培養(yǎng)液中加入TNF-α，經(jīng)過24 h 后，與對照組相 比，α-ENaC-mRNA、β-ENaC-mRNA 和γ-ENaC-mRNA的表達(dá)，分別減少了36%、43%和16%，而α-ENaC 蛋白，減少了50%，其減小的程度和TNF 的濃度相關(guān)。相關(guān)學(xué)者發(fā)現(xiàn)TGF-β1，它能夠減少小鼠及人Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞中ENaC 對Na+的攝取，能夠明顯減少α-ENaC-mRNA 的表達(dá)。國外研究者發(fā)現(xiàn)肺泡巨噬細(xì)胞及脂多糖，聯(lián)合進(jìn)行孵育8 h 后形成的上清，能降低孕晚期的小鼠，遠(yuǎn)端的肺上皮細(xì)胞α-ENaC-mRNA、β-ENaC -mRNA 和γ-ENaC-mRNA 表達(dá)。隨著鈉通道的減少，鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)受到影響，使得肺水代謝失衡，肺水腫加重。

研究證實，肺泡上皮細(xì)胞基膜側(cè)的周圍組織跨細(xì)胞水通道蛋白（AQP）、鈉鉀-ATP 酶在肺內(nèi)液體轉(zhuǎn)運(yùn)中，同樣起著重要作用。水通道蛋白（AQPs），它是一類能夠調(diào)節(jié)水出入細(xì)胞膜，它們是水通道同源蛋白類的總稱，其主要功能是介導(dǎo)自由水跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)，以便能夠更好使細(xì)胞膜水通透力的增加，為達(dá)到液體的快速的轉(zhuǎn)運(yùn)，提供較重要途徑。目前已鑒定出6 種肺水通道蛋白，其中的AQP1 主要是表達(dá)：一些肺組織的細(xì)胞及肺泡-毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，AQP5 主要是表達(dá)：肺泡Ⅰ型的上皮細(xì)胞頂膜（緊靠肺泡腔側(cè)的細(xì)胞膜）上，對于肺內(nèi)水的平衡維持，起著重要的作用，并且與上皮細(xì)胞上鈉通道（ENaC）和Na+，K+-ATP 酶（NKA）共同構(gòu)成肺上皮比較重要水鈉的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。

肺組織中主要的AQPs，是通過靶基因的分裂，而除去的動物的模型已建立，相應(yīng)的這兩種AQPs 敲除后的小鼠模型，已經(jīng)產(chǎn)生。通過此類方法研究，看到與野生型相比，AQP1 敲除的小鼠肺泡-毛細(xì)血管間水的通透性，較野生型的降低了10 倍，在AQP5 敲除的小鼠，也降低10 余倍，AQP1 和AQP4均敲除的小鼠，肺泡毛細(xì)血管間水的通透性降低了14～16 倍。AQP1 和AQP5 均敲除的小鼠，降低25～30 倍。國外研究顯示通過研究，發(fā)現(xiàn)在先天缺乏AQP1 基因個體中，用NS3.0 L 靜脈灌注后，高分辨率CT 掃描進(jìn)行測定，在液體灌注前、后氣管壁變化，肺的血管壁和正常的個體都有增厚，約20%，但正常的個體氣道壁，增厚大約是50%，沒有AQP1 基因的，個體的氣道壁就沒有變化。表明在肺血管的通透性中，AQP1 起著重要作用。

國外研究提示：鈉鉀-ATP 酶（NKA）表達(dá)，能夠增加肺內(nèi)Na+的主動轉(zhuǎn)運(yùn)，對肺水腫的吸收特別重要。NKA 是存在于細(xì)胞膜上的ATP 酶，在人體細(xì)胞中大量存在。在肺內(nèi)，主要由α 和β 兩種亞基組成的異二聚體，分布在肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞的基底外側(cè)膜上，Na+泵所參與的肺水消除，是水鈉主動的轉(zhuǎn)運(yùn)過程，上皮細(xì)胞內(nèi)的鈉離子通過基底面的Na+泵，泵出到間質(zhì)，在這個過程耗能，形成細(xì)胞外高Na+和細(xì)胞內(nèi)低Na+濃度差別，Na+從肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞，其肺泡腔面上的鈉通道，流入細(xì)胞內(nèi)；同時，肺泡的Ⅱ型上皮細(xì)胞的Na+進(jìn)行著主動轉(zhuǎn)運(yùn)，從而為了肺水的消除提供著能量；肺泡內(nèi)液體，隨著主動轉(zhuǎn)運(yùn)而到達(dá)間質(zhì)，在間質(zhì)內(nèi)的液體，再通過淋巴、靜脈轉(zhuǎn)運(yùn)的回流，達(dá)到減輕肺水腫的作用。NKA 每消耗1 個分子ATP，向細(xì)胞內(nèi)泵入2 個K+泵出3 個Na+，參與鈉水清除，其方式和ENaC 類似。國外專家發(fā)現(xiàn)通過基因治療，增加鈉鉀-ATP 酶表達(dá)，發(fā)現(xiàn)該蛋白上調(diào)，有利于增加肺內(nèi)液體消除和肺水腫的減輕。專家發(fā)現(xiàn)NKA 可以在醛固酮、糖皮質(zhì)激素、生長激素、β2受體激動劑、兒茶酚胺作用下，其功能上調(diào)。而這種作用能使肺水腫液的消除加速。其氧合功能及肺的順應(yīng)性因為肺水清除能力下降受到嚴(yán)重影響，要盡快消除肺水腫，以便促進(jìn)肺泡水腫液的消除，有時很大程度上影響患者的預(yù)后治療時間及費用。

綜合以上所述，目前在肺損傷中，VILI 越來越占有重要的位置。但由于對VILI 的發(fā)病機(jī)制了解得還不十分清楚，所以對于VILI 的防治及防治機(jī)制研究就顯得相對缺乏。而目前對于VILI 肺水代謝過程中肺內(nèi)鈉離子通道，水通道蛋白及鈉鉀-ATP 酶的改變國內(nèi)外很少進(jìn)行有關(guān)報道，我們需要在功能、細(xì)胞和分子水平等不同層面對VILI 所致肺水代謝失衡進(jìn)行研究，為防治VILI 提供新的認(rèn)識。