急性髓系白血病靶向治療研究進(jìn)展

程弘績，楊艷麗

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，安徽 蚌埠233000

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是一種克隆性造血干細(xì)胞疾病，具有較高的發(fā)病率，發(fā)病時(shí)骨髓中的異常原始細(xì)胞增殖，不僅抑制正常的造血系統(tǒng)，而且還廣泛浸潤各種臟器，導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同臨床表現(xiàn)。目前，AML的總體長期生存率仍然不高，高危難治患者及老年患者的預(yù)后仍不理想。因此，臨床迫切需要探尋一種新的AML治療方法；而針對(duì)某些突變基因的新型靶向藥物的產(chǎn)生，為復(fù)發(fā)難治或高危AML患者，以及發(fā)生某種基因突變的AML患者帶來了希望。本文針對(duì)AML的治療靶點(diǎn)與藥物的研究進(jìn)展作一綜述。

1 FLT 3抑制劑

FMS樣酪氨酸激酶3（fms related receptor tyrosine kinase 3，F(xiàn)LT3）是AML中最常見的一種突變基因。Ⅲ類受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）FLT3在骨髓細(xì)胞生成中起著關(guān)鍵作用，F(xiàn)LT3突變發(fā)生在超過30%的AML患者中，通常作為繼發(fā)事件，并且導(dǎo)致受體的配體非依賴性激活，促進(jìn)（前）白血病細(xì)胞的增殖和存活。多數(shù)FLT3突變是與不利預(yù)后相關(guān)的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（internal tandem duplication，ITD），非ITD的FLT3突變主要是酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（tyrosine kinase domain，TKD）中的點(diǎn)突變。目前，已有針對(duì)靶向突變體FLT3的研究，其具有多種Ⅰ型或Ⅱ型酪氨酸激酶抑制劑，具有可變的藥代動(dòng)力學(xué)，可以選擇性地針對(duì)FLT3突變及具有體外抑制FLT3-ITD和FLT3-TKD的效力[1-2]。

1.1 索拉非尼

索拉非尼是一種多激酶抑制劑，可以有效抑制FLT3-ITD突變AML，并產(chǎn)生明顯的單藥活性[3]。高強(qiáng)度和低強(qiáng)度化療的聯(lián)合研究證實(shí)，F(xiàn)LT3-ITD突變AML患者的預(yù)后有所改善；其中在索拉非尼聯(lián)合伊達(dá)比星和大劑量阿糖胞苷的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，AML患者（中位年齡53歲）的總體完全緩解率達(dá)75%；FLT3-ITD突變AML患者的完全緩解率為93%，1年總生存率為74%[4]。SORAML試驗(yàn)納入了276例AML患者（年齡18～60歲），并將患者隨機(jī)分為柔紅霉素和阿糖胞苷（7+3）聯(lián)合或不聯(lián)合索拉非尼組，結(jié)果顯示，兩組患者的完全緩解率相似，但聯(lián)合索拉非尼組患者的1年無事件生存率高于不聯(lián)合索拉非尼組（64%vs 50%，P=0.023）；該結(jié)果發(fā)生在所有患者中，尤其在FLT3-ITD突變患者中更為明顯[5]。另一項(xiàng)隨機(jī)研究采用了與SORAML試驗(yàn)相同的方法對(duì)201例年齡較大的AML患者（61～80歲）進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，索拉非尼組患者的完全緩解率較低（48%vs 60%，P=0.12），早期死亡率較高（17%vs 7%，P=0.052），且索拉非尼并未提高老年AML患者的無事件生存率或總生存率[6]。上述研究結(jié)果表明，索拉非尼聯(lián)合強(qiáng)化療在AML患者中的重要性，尤其是FLT3-ITD突變患者；然而，該種聯(lián)合治療方案對(duì)于老年AML患者可能具有較大的毒性。一項(xiàng)針對(duì)索拉非尼聯(lián)合5-AZA低強(qiáng)度方案治療AML的研究顯示，37例接受索拉非尼（400 mg bid）與5-AZA（75 mg/m2i.v.d1～5）治療的R/R FLT3突變AML患者（中位年齡64歲）的客觀緩解率為46%，其中完全緩解率為16%，完全緩解伴血細(xì)胞不完全恢復(fù)率為27%；部分緩解率為3%，4～8周死亡率為3%[7]。正在進(jìn)行的聯(lián)合應(yīng)用索拉非尼的研究可以更好地明確該FLT3抑制劑的效果和毒性，并確定其在AML治療中的作用。

1.2 米哚妥林

米哚妥林是另一種針對(duì)FLT3、KIT、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（vascular endothelial growth fac-tor receptor，VEGFR）、血 小 板 衍 生 生 長 因 子（plateletderived growth factor，PDGFR）和蛋白激酶С的口服多激酶抑制劑。早期的單藥研究顯示，米哚妥林的活性有限，但卻具有應(yīng)用前景；因而，其與標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化療相結(jié)合的治療方案被進(jìn)一步深入研究。一項(xiàng)針對(duì)初發(fā)的年輕AML患者（年齡≤60歲）的Ⅰb期臨床研究顯示，聯(lián)合“DA7+3”及高劑量阿糖胞苷緩解后應(yīng)用米哚妥林50 mg，每日2次，F(xiàn)LT3突變AML患者的完全緩解率可達(dá)92%，而FLT3野生型AML患者的完全緩解率為74%[8]。該研究結(jié)果促進(jìn)了米哚妥林（50 mg，每日兩次）與“DA7+3”方案聯(lián)合治療FLT3突變（ITD或TKD）的年輕且未接受過治療的AML患者的國際、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的3期RAASY試驗(yàn)的發(fā)展[9]；RAASY試驗(yàn)共納入717例患者，并以1∶1的比例隨機(jī)將患者分為米哚妥林組和安慰劑組，結(jié)果顯示，米哚妥林組患者的中位總生存時(shí)間（74.7個(gè)月vs 26個(gè)月，P=0.007）和無事件生存時(shí)間（8個(gè)月vs 3個(gè)月，P=0.004）均長于安慰劑組；且兩組患者的完全緩解率和不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)關(guān)于米哚妥林與阿扎胞苷聯(lián)合治療R/R AML和骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）的1/2期臨床研究顯示，患者的客觀緩解率為26%，而之前未接觸過FLT3抑制劑的FLT3-ITD AML患者的客觀緩解率為33%[10]。目前，有2項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在研究米哚妥林聯(lián)合阿扎胞苷及地西他濱治療FLT3-ITD AML患者的療效，在FLT3突變的年輕AML患者的一線治療中加入米哚妥林，已經(jīng)顯示出較好的生存獲益。

1.3 奎扎替尼

奎扎替尼是一種更具選擇性的、有效的FLT3-wildtype（WT）和FLT3-ITD抑制劑，對(duì)FLT3-TKD沒有活性。在涉及333例R/R AML患者的大型Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，奎扎替尼被用作單一藥劑。在FLT3-ITD陽性患者（n=248）中，奎扎替尼治療后患者的臨床完全緩解率為50%；但完全緩解患者較少（3%），因?yàn)槎鄶?shù)患者仍然顯示血細(xì)胞減少，其原因可能為奎扎替尼對(duì)c-KIT的抑制作用較為明顯。雖然奎扎替尼的中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間不到3個(gè)月，但3%的年輕AML患者可以接受異基因造血干細(xì)胞移植。其中，很大比例的FLT3-WT患者也有反應(yīng)，該人群的臨床完全緩解率＞30%；顯著的非血液學(xué)3級(jí)及以上的治療相關(guān)不良事件（treatment-related adverse events，TRAE）限于QT間期延長（10%）和可逆的胃腸道癥狀[11]。隨機(jī)Ⅲ期量子R研究納入了367例R/R FLT3-ITD陽性AML患者，并將患者隨機(jī)分配至奎扎替尼組和挽救性化療組（大多數(shù)，但不僅僅是強(qiáng)化治療方案），初步研究結(jié)果顯示，奎扎替尼組患者的中位總生存期較挽救性化療組有所改善（中位總生存期：6.3個(gè)月vs 4.8個(gè)月），但效果有限[12]。AML從奎扎替尼中的有限生存獲益可能是由于細(xì)胞內(nèi)源性和基質(zhì)介導(dǎo)的對(duì)FLT3抑制的抵抗的選擇或適應(yīng)；這在FLT3-ITD患者中得到了最好的研究，在這些患者中，顯著的原因是激活了其他RTK，如AXL，或者獲得了FLT3的網(wǎng)守結(jié)構(gòu)域（F691）或激活環(huán)（D835）的點(diǎn)突變。后者在奎扎替尼暴露后特別常見[13]。

2 IDH抑制劑

異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）1（細(xì)胞質(zhì)）和IDH2（線粒體）催化異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸。在成人AML患者中，IDH1的突變率為5%～10%，IDH2的突變率為10%～15%[14]。突變的IDH蛋白可以催化α-酮戊二酸還原成2-羥基戊二酸（2-hydroxyglutaric acid，2-HG），這導(dǎo)致α-酮戊二酸依賴性酶的競爭性抑制，包括TET2，靶基因的高甲基化和受損的造血分化[15]。IDH抑制劑主要有伊沃替尼和恩西地平等。

2.1 伊沃替尼

伊沃替尼（AG 120）是一種針對(duì)IDH1突變的腫瘤患者的靶向口服藥物。它是一種有效的抑制劑，通過突變型IDH1酶產(chǎn)生2-羥基戊二酸，主要是通過惡性細(xì)胞分化和成熟而具有臨床活性[16-17]。在目前針對(duì)復(fù)發(fā)/難治的AML的研究中，伊沃替尼展現(xiàn)了較好的完全緩解的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間、完全緩解伴部分血液學(xué)恢復(fù)、總體反應(yīng)率和總體生存率。其他臨床益處包括輸血獨(dú)立性的發(fā)展，并且具有反應(yīng)的患者有著更低的感染和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率，這些指標(biāo)反映了造血功能的恢復(fù)[18]。每日連續(xù)口服伊沃替尼與劑量限制性毒性作用無關(guān)，大多數(shù)觀察到的不良事件發(fā)生在患有晚期疾病的免疫抑制的患者群體中。IDH相關(guān)的分化綜合征是伊沃替尼特異性的不良反應(yīng)，包括QT間期的延長和白細(xì)胞增多；該分化綜合征可以通過劑量阻斷和糖皮質(zhì)激素治療，口服羥基脲或兩者同時(shí)應(yīng)用來控制[15,19]；其中部分IDH相關(guān)的分化綜合征患者具有臨床反應(yīng)。在高風(fēng)險(xiǎn)的，分子學(xué)上定義的復(fù)發(fā)或難治性AML患者中，伊沃替尼單藥治療與3級(jí)或更高級(jí)別的治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率有關(guān)，可以誘導(dǎo)深入的，持續(xù)的緩解，并且與晚期復(fù)發(fā)或難治性AML患者過往的研究結(jié)果相比，有著更好的效果。

2.2 恩西地平

恩西地平是一種口服、選擇性、有效的突變型IDH2酶抑制劑[20]。一項(xiàng)關(guān)于恩西地平單藥治療IDH2基因突變和晚期骨髓惡性腫瘤患者的臨床試驗(yàn)中，共有239例患者參與，主要是R/R AML患者，結(jié)果表明：患者對(duì)恩西地平的耐受性良好，白細(xì)胞增多、高膽紅素血癥和分化綜合征是最重要的治療相關(guān)不良事件，嚴(yán)重的血液學(xué)毒性較少見；R/R AML患者的總反應(yīng)率為40%，臨床完全緩解率為26%，完全緩解率為19%，完全緩解的中位持續(xù)時(shí)間為8.8個(gè)月，第一次反應(yīng)的中位時(shí)間為1.9個(gè)月，實(shí)現(xiàn)完全緩解需要超過3個(gè)月；中位隨訪時(shí)間為7.7個(gè)月，中位總生存時(shí)間為9.3個(gè)月；盡管完全緩解患者的生存期更長（中位OS為19.7個(gè)月），但是低于完全緩解的反應(yīng)實(shí)現(xiàn)率仍顯示出明顯的生存獲益[15]。恩西地平主要是一種分化療法[21]，目前已經(jīng)提出了多種抵抗機(jī)制，包括IDH1突變亞克隆的選擇和IDH2的點(diǎn)突變[22-23]。

3 Bcl-2抑制劑

B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）是一類線粒體凋亡途徑依賴的抗凋亡蛋白，其可以通過阻斷促凋亡蛋白表達(dá)，使AML細(xì)胞逃避細(xì)胞凋亡；因此，Bcl-2抑制劑可以抑制AML型細(xì)胞的增殖。

維特克拉是一種口服的小分子Bcl-2抑制劑。一項(xiàng)Ⅰ期研究使用維特克拉聯(lián)合小劑量阿糖胞苷對(duì)71例初發(fā)的老年AML患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，患者的臨床完全緩解率為62%，臨床完全緩解的中位持續(xù)時(shí)間為14.9個(gè)月；整個(gè)隊(duì)列的中位總生存時(shí)間為11.4個(gè)月[24]。當(dāng)維特克拉與去甲基化藥物聯(lián)合使用時(shí)，AML患者的臨床完全緩解率為61%，初發(fā)的老年AML患者對(duì)該方案具有良好的耐受性，主要的治療相關(guān)不良事件為中性粒細(xì)胞減少和惡心[25]。上述研究結(jié)果表明，聯(lián)合維特克拉治療初發(fā)的老年AML患者可以獲得能耐受的不良反應(yīng)和有希望的臨床效果。目前，評(píng)估維特克拉聯(lián)合去甲基化藥物（hypomethylating agents，HMA）、低劑量阿糖胞苷（low-dose cytarabine，LDAС）、高強(qiáng)度化療的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

4 CD33單抗

СD33是AML治療的重要靶點(diǎn)之一，其在90%以上的骨髓原始細(xì)胞上均有表達(dá)。GO將一種人源化的抗СD33抗體吉妥珠單抗與細(xì)胞毒藥物卡奇霉素結(jié)合在一起[25]。2000年獲得美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于治療AML，但后來因其血液學(xué)和肝臟毒性在2010年退出市場。根據(jù)新的數(shù)據(jù)顯示了GO的耐受性和有效性，F(xiàn)DA于2017年9月1日重新批準(zhǔn)其分次劑量治療新診斷的R/R СD33陽性AML。Alfa-0701試驗(yàn)是一項(xiàng)針對(duì)50～70歲的初發(fā)AML患者的研究，研究表明，GO以3 mg/m2的劑量在第1、4、7天與柔紅霉素60 mg/m2在第1～3天和阿糖胞苷200 mg/m2在第1～7天聯(lián)合使用，可以使患者的中位無事件生存率由12個(gè)月提高至20個(gè)月，總生存時(shí)間由19個(gè)月延長至34個(gè)月[26]。由此，2017年9月FDA重新批準(zhǔn)同意GO用于СD33陽性AML。GO的主要不良反應(yīng)是靜脈閉塞癥，在給藥后90天內(nèi)避免造血干細(xì)胞移植，可以降低發(fā)生這一嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)對(duì)包括3325例AML患者在內(nèi)的5個(gè)隨機(jī)研究的Meta分析顯示，GO的益處僅限于具有良好和中等風(fēng)險(xiǎn)核型的患者[27]。

5 小結(jié)與展望

AML是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，具有多種突變的基因。隨著對(duì)AML相關(guān)分子機(jī)制的理解的深入，推動(dòng)開發(fā)出了多種新型靶向藥物。其中一些具有顯著的單藥活性，合理地應(yīng)用靶向藥物將極大地提高AML患者的生存率。未來AML領(lǐng)域?qū)⑦M(jìn)入臨床發(fā)展的黃金階段，給更多的患者帶來益處。