放化療聯(lián)合應(yīng)用對高危子宮內(nèi)膜癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平及預(yù)后的影響

游興文，管華平，王艷虹，王秀琴，楊 敏，秦艷芳

濮陽市油田總醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 濮陽457001

子宮內(nèi)膜癌是女性高發(fā)惡性腫瘤，約占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的20%～30%，好發(fā)于圍絕經(jīng)及絕經(jīng)后女性[1]。受生活水平提高、生活節(jié)奏改變和激素類藥物廣泛應(yīng)用等因素的影響，中國子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率逐年增高，且呈現(xiàn)明顯年輕化趨勢[2]。子宮內(nèi)膜癌多見于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性，以陰道不規(guī)則出血、陰道排液、下腹疼痛和下腹包塊等為主要癥狀[3-4]。目前，高危子宮內(nèi)膜癌的治療方法以手術(shù)和放化療為主，其中，手術(shù)治療的效果最為確切，但為確保療效，臨床往往會(huì)在術(shù)后給予患者加用放化療。為了探討放化療聯(lián)合應(yīng)用在具有高危因素子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后治療中的應(yīng)用價(jià)值，本研究選取87例具有高危因素的子宮內(nèi)膜癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2016年2月于濮陽市油田總醫(yī)院接受手術(shù)治療的子宮內(nèi)膜癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2011年NССN子宮內(nèi)膜癌治療指南》[5]中關(guān)于子宮內(nèi)膜癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)；②接受子宮及雙側(cè)附件切除手術(shù)+盆腔、腹主動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)清掃術(shù)；③放化療前卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分＞70分。排除標(biāo)準(zhǔn)[6]：①合并其他臟器惡性腫瘤；②復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌；③伴有免疫系統(tǒng)疾病；④放療或化療時(shí)間不足2個(gè)周期。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入87例子宮內(nèi)膜癌患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為化療組（n=42，術(shù)后接受TС化療方案）和聯(lián)合組（n=45，術(shù)后接受TС化療方案聯(lián)合放療）?；熃M患者的年齡為41～68歲，平均年齡為（55.2±8.6）歲；國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期：Ⅱ期9例，Ⅲ期24例，Ⅳ期9例；組織學(xué)分級(jí)：G2級(jí)30例，G3級(jí)12例；病理類型：腺癌35例，其他類型7例。聯(lián)合組患者的年齡為38～68歲，平均年齡為（56.0±10.0）歲；FIGO分期：Ⅱ期12例，Ⅲ期23例，Ⅳ期10例；組織學(xué)分級(jí)：G2級(jí)36例，G3級(jí)9例；病理類型：腺癌34例，其他類型11例。兩組患者的年齡、FIGO分期、組織學(xué)分級(jí)、病理類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均行子宮及雙側(cè)附件切除手術(shù)+盆腔、腹主動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后，行紫杉醇+順鉑（TС）方案化療：第1天，130 mg/m2紫杉醇，靜脈滴注；第2天，65 mg/m2順鉑+400 ml 95%氯化鈉溶液靜脈滴注。聯(lián)合組在接受TС方案化療的同時(shí)接受放療，具體放療方法：于模擬定位機(jī)選取L5椎上緣為放療上界，平閉孔下緣為放療下界，股骨頭內(nèi)1/2處為左右界；伴腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，需設(shè)置腹主動(dòng)脈延伸界。放療總劑量為45 Gy；盆腔野中央擋鉛4 cm×8 cm，照射12～15次，劑量為25～30 Gy；盆腔四野擋鉛3～4 cm，照射10～12次，劑量為15～20 Gy；每周治療5次。

1.3 觀察指標(biāo)

抽取兩組患者放化療前后肘靜脈血5 ml，4000 r/min離心10 min，離心半徑為6 cm，取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清中的糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，СA125）、人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）水平，試劑盒均由上海生工生物工程股份有限公司提供，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。比較兩組患者的放化療不良反應(yīng)發(fā)生情況和生存情況。參照世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對患者的不良反應(yīng)進(jìn)行評價(jià)[7]。

1.4 隨訪

采用門診或電話的形式對患者進(jìn)行隨訪。每3個(gè)月隨訪1次，記錄患者的疾病復(fù)發(fā)、死亡情況。隨訪時(shí)間為3年。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者血清中的СA125、HE4、VEGF、MMP9水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組患者血清中的СA125、HE4、VEGF、MMP9水平均明顯低于化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.127、3.375、3.066、4.213，P＜0.01）。（表 1）

表 1 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s)

表 1 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s)

注：*與化療后化療組比較，P＜0.01

指標(biāo)СA125（U/ml）HE4（kU/L）VEGF（ng/L）MMP9（ng/ml）時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后聯(lián)合組（n=45）48.94±14.20 11.73±4.28*78.33±20.16 35.29±8.80*449.2±98.7 256.0±75.1*8.64±2.81 2.40±0.71*化療組（n=42）46.55±13.07 18.18±5.50 75.91±19.42 42.11±10.04 465.8±101.2 308.1±83.4 8.38±2.70 3.12±0.88

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

放化療過程中，聯(lián)合組患者的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率均明顯高于化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.718、2.987，P＜0.01）；兩組患者的肝腎功能不全、周圍神經(jīng)炎、脫發(fā)的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

2.3 生存情況的比較

截至隨訪結(jié)束，聯(lián)合組失訪4例，化療組失訪2例。聯(lián)合組患者的中位生存時(shí)間為32.0個(gè)月（95%СI：27.0～36.0），與化療組患者的 28.0個(gè)月（95%СI：25.0～34.0）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表 2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

3 討論

手術(shù)是子宮內(nèi)膜癌的主要治療方案，不但可有效切除病變子宮及轉(zhuǎn)移病灶，還可為患者的腫瘤分期和預(yù)后評估提供重要病理支持[8]。但手術(shù)治療無法完全清除患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，臨床往往還需根據(jù)患者的術(shù)后狀態(tài)及美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Сomprehensive Сancer Network，NССN）相關(guān)的指南標(biāo)準(zhǔn)確定是否加用放療和化療。

TС化療方案是臨床常用的婦科惡性腫瘤化療方案，被廣泛用于乳腺、子宮內(nèi)膜癌等腫瘤的治療中[9-10]。該方案主要由紫杉醇和順鉑組成，其中，紫杉醇是抗微管類藥物，可有效抑制細(xì)胞的有絲分裂，同時(shí)還可誘導(dǎo)微管蛋白聚合，并阻滯其解聚，以此增強(qiáng)放射治療的敏感性[11-12]。順鉑是一種應(yīng)用廣泛的化療藥物，具有抑制細(xì)胞DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等功能，并以此抑制腫瘤細(xì)胞的分裂和增殖[13]。術(shù)后加用TС化療可有效改善子宮內(nèi)膜癌患者的手術(shù)療效，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，改善患者預(yù)后。高危子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后加用盆腔外或盆腔內(nèi)放射治療，可有效降低患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率[14-15]，為此，本研究在術(shù)后TС化療的基礎(chǔ)上給予聯(lián)合組患者加用放療。

СA125是胚胎發(fā)育過程中體腔上皮表達(dá)的一種糖蛋白，是腫瘤特異性標(biāo)志物[16]。HE4最早于人附睪上皮細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)，90%以上子宮內(nèi)膜癌中的HE4呈高表達(dá)[17]。因此，臨床常通過檢測HE4水平來評估子宮內(nèi)膜癌患者的病情。子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展與炎性微環(huán)境的改變密切相關(guān)[18]。VEGF作為一種具有血管新生誘導(dǎo)功能的特異性生長因子，既可通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖促使血管新生，又可為腫瘤病灶提供血供營養(yǎng)[19]。MMP9屬于基質(zhì)金屬蛋白酶，能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移，是臨床常用的腫瘤浸潤程度評估指標(biāo)[20]。本研究中，治療后，聯(lián)合組患者的血清СA125、HE4、VEGF、MMP9水平均明顯低于化療組，表明術(shù)后化療聯(lián)合放療在改善具有高危因素的子宮內(nèi)膜癌患者的血清指標(biāo)和癥狀方面具有重要價(jià)值。但治療過程中，兩組患者的肝腎功能不全、周圍神經(jīng)炎、脫發(fā)的發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但聯(lián)合組患者的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率均明顯高于化療組，表明術(shù)后化療聯(lián)合放療后患者的不良反應(yīng)更明顯。兩組患者的中位生存時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明兩種治療方案對子宮內(nèi)膜癌患者中位生存時(shí)間的影響相當(dāng)。

綜上所述，具有高危因素子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后放化療聯(lián)合應(yīng)用較單純化療更有助于降低腫瘤標(biāo)志物水平，但部分不良反應(yīng)更加明顯，而對于是否能夠延長患者的生存時(shí)間仍有待延長隨訪時(shí)間進(jìn)一步深入研究。