肝癌靶向治療進(jìn)展

蘇軻，侯愛畫

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南；2.煙臺(tái)市中醫(yī)醫(yī)院，山東 煙臺(tái)）

0 引言

在諸多惡性腫瘤中，原發(fā)性肝癌（Primary Liver Cancer,PLC）以下簡(jiǎn)稱肝癌是較為普遍的一種惡性腫瘤，而肝癌中的絕大多數(shù)為肝細(xì)胞肝癌（Hepato Cellular Carcinoma,HCC），占90%作用。肝癌的傳統(tǒng)治療方法并不少見，如手術(shù)切除、肝移植、或局部消融等，而經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化學(xué)栓塞（Transcatheter Arter Chemo Embolisati-on, TACE）治 療也被用作姑息治療手段[1-2]。然而這些傳統(tǒng)方法姑息治療手段應(yīng)用范圍比較局限，僅對(duì)于早期肝癌有一定治療效果，并不能對(duì)晚期肝癌患者取得理想療效。對(duì)于晚期肝癌患者，化療也是一種歷史悠久的治療手段，然而包括阿霉素在內(nèi)的化療方法對(duì)肝癌患者療效也并不顯著[3]。近年來，隨著生物技術(shù)的發(fā)展，肝癌的分子靶向治療技術(shù)也得到了提升。分子靶向治療具有高選擇性、高敏感性及高效性的特點(diǎn)，逐步成為了HCC 的另一種非常重要的治療方法。

1 現(xiàn)有治療方法的缺陷

1.1 手術(shù)治療方法的缺陷

手術(shù)治療是現(xiàn)階段治療肝細(xì)胞癌（HCC）的主要方法?，F(xiàn)有的手術(shù)治療具有局限性，主要適合的是0 期肝細(xì)胞肝癌并門靜脈高壓癥狀不顯著的患者，這樣的患者手術(shù)后不容易發(fā)生肝衰竭，5 年生存率高達(dá)70%[4]。肝細(xì)胞患者若沒有肝硬化伴單反的小結(jié)節(jié)，那手術(shù)切除治療是最有效的方法，但這樣患者非常少見，在臨床上只有少于5%的患者[5]能夠適用這種方法。然而實(shí)際臨床中，大多數(shù)的HCC 患者都有發(fā)展為肝硬化的潛質(zhì)，為了預(yù)防手術(shù)后發(fā)生肝衰竭，在進(jìn)行手術(shù)前要對(duì)患者身體狀況進(jìn)行評(píng)測(cè)。對(duì)于一些膽紅素較高或有門脈高壓癥狀患者術(shù)后5 年生存率僅不超過30%。肝細(xì)胞肝癌手術(shù)切除后5 年內(nèi)復(fù)發(fā)率超過了70%[6]。因此肝細(xì)胞癌手術(shù)切除治療對(duì)于患者身體狀況要求比較嚴(yán)格，使手術(shù)切除治療的應(yīng)用范圍比較局限，因此手術(shù)治療方法具有一定缺陷。

1.2 肝移植術(shù)的缺陷

肝移植術(shù)也是一種對(duì)于肝細(xì)胞肝癌治療效果顯著的治療方法。對(duì)伴有失代償肝硬化（Child-Pugh B、C 級(jí)），殘存肝功能低下的患者來說，肝移植是最可行的治療手段[7]。滿足米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者，通過肝移植術(shù)大多數(shù)療效顯著。從大致情況來看，肝移植治療具有很低的HCC 復(fù)發(fā)率，并且對(duì)肝細(xì)胞肝癌和肝硬化都具有一定療效，所以普遍認(rèn)為這種治療方法要好于手術(shù)切除治療。然而肝臟供體不足，使得肝移植術(shù)并不能廣泛應(yīng)用到臨床當(dāng)中。而且獨(dú)自運(yùn)用肝移植術(shù)的治療也遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到治療肝細(xì)胞肝癌的預(yù)期，因此就要尋求新的治療方法，比如分子靶向治療。

2 肝癌靶向治療的主要藥物

2.1 厄洛替尼

厄洛替尼是一種特異性的EGFR 和人類表皮生長(zhǎng)因子受體1（HER1）抑制劑。有細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)HCC 的發(fā)生和發(fā)展過程中EGFR 和HER1 起著非常重要的作用。Zhu AX 等[8]對(duì)720 例肝功能Child 評(píng)分A 級(jí)的進(jìn)展期HCC 患者進(jìn)行索拉非尼+厄洛替尼（試驗(yàn)組）與索拉非尼+安慰劑（對(duì)照組）的隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示：試驗(yàn)組總反應(yīng)率高于對(duì)照組（6.6%vs3.9%，P=0.102），但疾病控制率結(jié)果不理想（43.9%vs52.5%，P=0.21），兩組中位總生存期（Overall Survival, OS）接 近（9.5 個(gè) 月vs8.5 個(gè) 月，HR=0.929，P=0.408），中位進(jìn)展時(shí)間（Time To Progress, TTP）（3.2 個(gè)月vs4.0 個(gè)月，HR=1.135，P=0.18）。這組實(shí)驗(yàn)提出厄洛替尼與索拉菲尼聯(lián)合運(yùn)用可控制HCC 進(jìn)展，但對(duì)提高患者生存期沒有明顯效果。另有研究[9]將厄洛替尼（150 mg/d）聯(lián)合貝伐單抗（5 mg/kg，每2 周）治療進(jìn)展期HCC，51 例患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（Progress Free Survival, PFS）為2.9 個(gè)月，中位OS 為10.7 個(gè)月。治療相關(guān)的副反應(yīng)包括皮疹、腹瀉和消化道出血等。

2.2 吉非替尼

吉非替尼在臨床上主要是治療非小細(xì)胞肺癌。朱步東等[10]發(fā)現(xiàn)吉非替尼可以顯著抑制小鼠H22 肝癌移植瘤生長(zhǎng)。然而在42 界ASCO 上，Gruenwald 等報(bào)道了一項(xiàng)吉非替尼的臨床試驗(yàn)觀察，觀察結(jié)果并沒有預(yù)期的那種效果。

2.3 西妥昔單抗

西妥昔單抗西妥昔單抗在治療進(jìn)展期原發(fā)性肝癌患者的Ⅱ期臨床研究中[11]，30 例患者無(wú)CR、PR，僅5 例SD，中位無(wú)進(jìn)展生存期僅為41 d，全部患者的中位生存時(shí)間是9.6 個(gè)月。研究者因此得出西妥昔單抗并不適用于原發(fā)性肝癌的治療。但是西妥昔單抗在聯(lián)合化療藥物治療大腸癌時(shí)取得了較好的療效，所以通過與化療藥物聯(lián)合治療是西妥昔單抗治療原發(fā)性肝癌的主要研究方向。

2.4 貝伐單抗

貝伐單抗為一種重組人源化lgGI 型單克隆抗體。它能抑制人類VEGF 的生物學(xué)活性，包括內(nèi)皮細(xì)胞促有絲分裂活性、血管通透性增加活性和促血管生成活性達(dá)到抗腫瘤作用的目的。2004 年2 月底獲FDA 的批準(zhǔn)聯(lián)合5 一氟尿嚓吮為基礎(chǔ)的化療方案用于一線治療晚期結(jié)直腸癌患者。貝伐單抗治療晚期肝癌的療效已初獲證實(shí)。Zhu 等[12]的一項(xiàng)n 期臨床試驗(yàn)對(duì)30 例晚期肝細(xì)胞癌患者給予貝伐單抗聯(lián)合吉西他濱與奧沙利鉑（GEMOXB 方案）治療。最后結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)此方案治療后緩解率約為2%，而另有一部分腫瘤患者穩(wěn)定，總體可以達(dá)到約50%的有效率。

2.5 索拉非尼（Sorafenib）

索 拉 非 尼 可 以 通 過 抑 制Raf-1、B-Raf、VEGFR2、PDGF 和c-Kit 受體等多個(gè)靶點(diǎn)，起到抗新血管的形成，發(fā)揮抗腫瘤的作用，在HCC 治療的一線藥物[13]中是第一個(gè)被FDA 批準(zhǔn)的。通過歐美和亞泰地區(qū)的專業(yè)認(rèn)證，證實(shí)了索拉菲尼對(duì)人體具有良好的耐受性和安全性，對(duì)于延長(zhǎng)肝功能Child-pughA 級(jí)、巴塞羅那分期（BCLC）C 期的進(jìn)展期HCC 病人的總生存期（Overall Survival, OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（Progression-Free Survival, PFS）[14-15]具有很好的療效。GIDEON 研究組和SOFIA 研究組通過研究一些治療人群在地域等基本特點(diǎn)，以及引起發(fā)病的原因、通過何種方法治療及治療后的護(hù)理措施的差異對(duì)索拉非尼治療效果的影響。GIDEON 研究組結(jié)果顯示：用量為800 mg/d 時(shí)效果要 比400 mg/d 更 好（OS：9.3 個(gè) 月vs4.5 個(gè) 月；PFS：7.1 個(gè)月vs3.6 個(gè) 月）[16]。SOFIA 研 究 組 分 析 提 示，BCLC-B 期治療組OS 較BCLC-C 期治療組長(zhǎng)（20.6 個(gè)月vs8.4 個(gè)月，P＜0.0001），對(duì)＞70%治療時(shí)間使用半劑量治療的病人，OS達(dá)21.6 個(gè)月，提示無(wú)法耐受全劑量治療的病人可接受減劑量治療，且不影響治療的有效性[17]。索拉菲尼如果在治療劑量?jī)?nèi)給藥，病人僅出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)、腹瀉血壓升高等輕微毒副反應(yīng)（1/2 級(jí)）。因此，肝細(xì)胞癌患者無(wú)法通過手術(shù)治療時(shí)，主要治療藥物仍然是索拉菲尼。

2.6 舒尼替尼

在舒尼替尼單藥治療無(wú)法手術(shù)切除或局部治療的晚期肝癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中[18]，37 例患者癥狀緩解和病情穩(wěn)定超過3 月的概率為37.8%。

2.7 聯(lián)合應(yīng)用不同的分子靶向藥物

不同的分子靶向藥物之間相互聯(lián)合使用是除了分子靶向藥物聯(lián)合化療之外的另一種有效治療手段。Thomasetal[19]通過使用貝伐單抗10 mg/kg q14d 應(yīng)用聯(lián)合埃羅替尼150 mg qd 口服研究不同分子靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用療效，到病情發(fā)生發(fā)展變化或者患者出現(xiàn)了一些不良反應(yīng)為止。在29 例晚期肝癌患者中，有2 例不可評(píng)價(jià)，剩余的可評(píng)價(jià)的患者中，CR 有1 例，PR 有5 例，RR 為22%，SD 超過16 周的患者有9 名。最近的JCO 對(duì)索拉非尼和貝伐單抗聯(lián)合應(yīng)用治療晚期卵巢癌和腎癌的研究結(jié)果[20]進(jìn)行了公布，發(fā)現(xiàn)了應(yīng)用不同分子靶向藥物聯(lián)合治療的方法，可使療效增加，同樣晚期肝癌目前也在做相同的研究實(shí)驗(yàn)。

3 結(jié)論

肝癌患者早期不易發(fā)現(xiàn)，被檢查出時(shí)很多已經(jīng)到了晚期，手術(shù)放化療治療都難以起到較好的治療效果，患者需要承受身體和精神上的折磨，然而隨著現(xiàn)在醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展和分子靶向治療技術(shù)的提高，使患者獲得了新的生存希望和治療機(jī)會(huì)。與傳統(tǒng)治療方法相比，分子靶向治療可明顯降低患者的不良反應(yīng)，提高患者的生存率和生存狀況。然而面對(duì)新興起的靶向治療，我們也要清楚地認(rèn)識(shí)到，現(xiàn)在的靶向技術(shù)并不是十分成熟，大多數(shù)還停留在實(shí)驗(yàn)階段，如何利用靶向藥物提高肝細(xì)胞肝癌的療效，是我們?nèi)蘸笠饕芯康膯栴}。