胃癌靶向治療中胃癌干細(xì)胞的研究進(jìn)展綜述

何龍，王友倩

（濟(jì)南市第三人民醫(yī)院 綜合治療一科，山東 濟(jì)南 250100）

0 引言

近些年來，雖然在胃癌復(fù)雜癌變與分子異質(zhì)性機(jī)制等方面得到了巨大研究進(jìn)展，然而并未對胃癌患者臨床結(jié)局帶來明顯改善。目前，胃癌發(fā)病率已有所降低，然而死亡率仍然較高，該疾病仍然屬于世界性的一個健康問題。故而，探索出新治療方法是世界范圍中的研究熱點。胃癌干細(xì)胞是存在于胃癌內(nèi)部的一小部分細(xì)胞，它具備無限增值與自我更新的能力，由其建立假說開始至目前研究證實，很大程度上扶風(fēng)了胃癌疾病的發(fā)病機(jī)制。據(jù)大量研究表明，胃癌干細(xì)胞和胃癌治療耐藥性、轉(zhuǎn)移以及侵襲之間有著密切關(guān)聯(lián)。

1 胃癌干細(xì)胞的來源

目前，對于胃癌干細(xì)胞來源暫無定論。有的研究認(rèn)為胃癌干細(xì)胞是胃內(nèi)腫瘤中的一種起始細(xì)胞，具備器官特異性，是由于胃腺體中的正常干細(xì)胞發(fā)生致癌突，在胃癌的進(jìn)展當(dāng)中產(chǎn)生多種類型的細(xì)胞，且參與到胃癌異質(zhì)性、轉(zhuǎn)移與侵襲過程中[1-2]。而有的研究則認(rèn)為，胃癌干細(xì)胞是來源于骨髓源性細(xì)胞，在發(fā)生損傷、感染或者是慢性炎癥后，骨髓源性細(xì)胞被募集，并且產(chǎn)生了骨髓機(jī)制、血液元素與多種細(xì)胞系。有學(xué)者曾提出，遺傳變異的累積足夠?qū)е录?xì)胞發(fā)生增殖突變現(xiàn)象，使得源自成人干細(xì)胞和分化細(xì)胞相融合，進(jìn)而出現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞。除此之外，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化也有可能產(chǎn)生胃癌干細(xì)胞。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化有助于癌細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)移與侵襲，被當(dāng)做腫瘤傳播的一個關(guān)鍵步驟。據(jù)相關(guān)研究顯示，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化與腫瘤干細(xì)胞表型獲取、腫瘤侵襲特性、放射抵抗與治療后所留下的微小殘留灶之間有密切關(guān)聯(lián)。

2 胃癌干細(xì)胞的識別與特性鑒定

在胃癌干細(xì)胞分子特征基礎(chǔ)上，研發(fā)出一種新胃癌治療方法的關(guān)鍵在于深入研究腫瘤啟動細(xì)胞。隨著不斷發(fā)展的細(xì)胞生物與分子生物學(xué)實驗技術(shù)，已經(jīng)能夠?qū)崿F(xiàn)對表面標(biāo)記物腫瘤細(xì)胞群進(jìn)行快速分離。目前，對于胃癌干細(xì)胞的鑒定方法有檢測干細(xì)胞表面標(biāo)記物、分析DNA與Hoechst染料液流、評價胃癌干細(xì)胞的潛在自我更新特性以及體內(nèi)致瘤性移植瘤動物模型[3-4]。但是，由于缺乏胃癌干細(xì)胞特異性表面標(biāo)記物，從而導(dǎo)致對于胃癌干細(xì)胞進(jìn)行分離與鑒定的難度較大。截止到目前，大多數(shù)研究所應(yīng)用的實驗設(shè)計、實驗材料與實驗方法較為繁多，然而所得出的結(jié)論卻不同，甚至出現(xiàn)自相矛盾的現(xiàn)象，從而使得每一個已經(jīng)探明的胃癌干細(xì)胞標(biāo)記物特異性有不確定性存在。據(jù)研究顯示，CH44+與它的變異體CD90、EpCAM、ALDH1、CD133+與CD44v8-10都可以作為胃癌干細(xì)胞識別表面標(biāo)志物。而有著CD90、EpCAM、ALDH1、CD133+、CD44+標(biāo)記的胃癌干細(xì)胞分別和干細(xì)胞致瘤性增強(qiáng)、放化療藥物抗性、多系分化及自我更新特性有關(guān)，CD44v8-10作為CD44變異體，其標(biāo)記的胃癌干細(xì)胞和多系分化、自我更新等特性有關(guān)。除此之外，由DNA與Hoechst 33342染料結(jié)合所標(biāo)記出的液流，在經(jīng)過堅定與分離后所得到的側(cè)群細(xì)胞則被當(dāng)作是干細(xì)胞來源，甚至于是胃癌干細(xì)胞的來源。

3 靶向治療及腫瘤干細(xì)胞

近些年來，雖然胃癌的治療策略以及藥理學(xué)相關(guān)研究已得到新進(jìn)展，然而在治療胃癌晚期患者時，療效并不顯著。再加上傳統(tǒng)藥物特異性較為缺乏，可能會嚴(yán)重?fù)p害到正常組織，從而導(dǎo)致胃癌患者生活質(zhì)量被降低。目前，在胃癌治療中，以靶向治療來消除因癌細(xì)胞生長、對腫瘤生長進(jìn)行維持的胃癌干細(xì)胞，是最有希望的一種治療途徑，在評估藥物療效時，主要以患者腫瘤大小減小程度進(jìn)行評價。然而雖然大多數(shù)患者癌組織存在明顯收縮及現(xiàn)象，但并不能將其長期治療效果反應(yīng)出來，特別是腫瘤的初始細(xì)胞并不受到細(xì)胞毒性因子或者細(xì)胞靜態(tài)對其的影響，在經(jīng)過治療后，患者腫瘤得到明顯緩解，但后期易出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)現(xiàn)象。相較于常規(guī)治療，靶向胃癌干細(xì)胞治療可有效預(yù)防患者腫瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)現(xiàn)象。然而在現(xiàn)階段中，胃癌干細(xì)胞靶向治療方法存在一定困境，其中包括腫瘤干細(xì)胞識別方法以及如何從腫瘤細(xì)胞中分離出腫瘤干細(xì)胞的方法等。目前，在胃癌干細(xì)胞靶向治療中，主要采取表面標(biāo)記物、端粒酶、自我更新特性相關(guān)信號通路等治療方法[5-6]。

3.1 對于胃癌干細(xì)胞自我更新特性的靶向治療3.1.1 Hedgehog信號通路：在成人干細(xì)胞與組織分化發(fā)育過程中，Hedgehog是一個重要的蛋白分子，起著十分關(guān)鍵的作用。有研究表明，胃組織穩(wěn)態(tài)失調(diào)和慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生胃酸分泌性當(dāng)中的Sonic Hedgehog受損有關(guān)。有研究顯示，對于具備自我更新能力以及藥物抗性較強(qiáng)，表達(dá)腫瘤干細(xì)胞相關(guān)標(biāo)記物（如CD133、CD24以及CD44）與致瘤能力較強(qiáng)的胃癌干細(xì)胞進(jìn)行球形克隆細(xì)胞的過程當(dāng)中，Sonic Hedgehog信號通路靶基因表達(dá)得到明顯上升。但是經(jīng)過Hedgehog信號通路抑制劑環(huán)巴胺的干預(yù)之后，將Sonic Hedgehog通路阻斷，使得胃癌干細(xì)胞球形克隆細(xì)胞的自我更新特性被降低，進(jìn)而使得化療藥物敏感性得到提高。

由于Hedgehog信號通路參與到多個癌癥進(jìn)展中，因此對Hedgehog通路進(jìn)行靶向抑制在癌癥治療中有著十分重要的意義。雖然有大量研究顯示，胃癌和Hedgehog信號通路蛋白過表達(dá)有密切關(guān)聯(lián)，并且在臨床實驗當(dāng)中，Hedgehog抑制劑能夠?qū)ξ赴┘?xì)胞的生長起到抑制作用，然而目前抗Hedgehog的化合物并未在胃癌患者當(dāng)中展開試驗。若深入進(jìn)行研究，將新型Hedgehog抗結(jié)劑的良好藥理新能展示出來，那么對于胃癌的治療則會產(chǎn)生十分深遠(yuǎn)的影響[5-7]。

3.1.2 Notch信號通路：在干細(xì)胞的自我更新當(dāng)中，Notch信號通路具有十分重要的意義，且參與到了祖細(xì)胞命運中。在許多癌癥當(dāng)中，Notch信號通路發(fā)揮著一定的致癌作用，如白血病、卵巢癌、乳腺癌以及肺癌等。研究顯示，在胃癌中，Delta-like1配體控制著Notch的活性。而Gamma-分泌酶抑制劑則是通過將Notch受體裂解進(jìn)行阻斷來拮抗Notch信號。在治療白血病時，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可以克服由于Gamma-分泌酶抑制劑而引發(fā)的胃腸道毒性副作用[8-11]。目前，尚未發(fā)現(xiàn)Notch信號蛋白酶活性的抑制作用能夠在胃癌中起到明顯抑制作用，需要通過進(jìn)一步研究來提供科學(xué)的數(shù)據(jù)。

3.2 對于胃癌干細(xì)胞端粒酶活性的靶向治療。當(dāng)端粒縮短時，會引發(fā)細(xì)胞復(fù)制衰老或者是凋亡。而細(xì)胞腫瘤則是通過對端粒酶進(jìn)行重新激活來達(dá)到增值生長的目的。故而，端粒酶活性增加是導(dǎo)致胃癌干細(xì)胞無限增值生長的一種潛在因素。研究顯示，在SGC-7901胃癌細(xì)胞系當(dāng)中，聯(lián)合抑制端粒酶與端錨聚合酶1，能夠共同將端粒長度縮短，故而，對端粒酶與端錨聚合酶1進(jìn)行抑制，能夠起到抗胃癌生長的效果[12-14]。

4 結(jié)論

現(xiàn)階段中，雖然在胃癌干細(xì)胞研究中取得了一定的成果，但是仍然有許多問題需要深入進(jìn)行探討，比如尚未建立一套有效的胃癌干細(xì)胞表面標(biāo)記物分離、識別法。除此之外，胃癌干細(xì)胞所表現(xiàn)出的明顯特異性，即其在單個的癌癥類型中，所存在的表型也是不同的。再加上胃癌干細(xì)胞和微環(huán)境之間需維持動態(tài)平衡，從而導(dǎo)致胃癌干細(xì)胞靶向治療變得更為復(fù)雜。故而，需要對胃癌干細(xì)胞狀態(tài)途徑與分子進(jìn)行調(diào)控和全面了解。隨著生物信息學(xué)與高通量技術(shù)的快速發(fā)展，使得表觀遺傳與遺傳改變分子標(biāo)記易被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)而推進(jìn)胃癌生物學(xué)標(biāo)志得到進(jìn)一步發(fā)展，從而有利于將靶向胃癌干細(xì)胞藥物應(yīng)用在臨床試驗或臨床前階段中。雖然靶向治療臨床療效還需要得到相關(guān)結(jié)論的炎癥，然而相較于傳統(tǒng)治療方法，靶向治療胃癌干細(xì)胞分子，或者是聯(lián)合藥物與胃癌治療方案可以精確在目標(biāo)靶點發(fā)生作用，對干細(xì)胞特性與惡性生物學(xué)行為進(jìn)行精確抑制，從而為胃癌治療帶來新希望。