卵巢癌術后靜脈血栓栓塞形成危險因素分析

張秀云 趙衛(wèi)東

卵巢癌是婦科常見惡性腫瘤之一，在全球范圍內，每年約有29.5萬人診斷為卵巢癌，18.5萬患者死于此病[1]。目前，卵巢癌治療的主要方式為手術和化療，腫瘤細胞減滅術是否滿意對患者的預后尤為重要，然而廣泛的盆腔和上腹部手術增加了患者術后并發(fā)癥的發(fā)生，從而影響生存率[2]。靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)指靜脈內的血液非正常凝結，使血管部分或完全阻塞，其包括肺栓塞(pulmonary embolism,PE)和深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)，是婦科惡性腫瘤手術后的一種極嚴重并發(fā)癥，且是誘發(fā)患者術后死亡的主要原因之一[3]。在婦科惡性腫瘤發(fā)生VTE的患者中，卵巢癌的概率明顯高于其他患者，為并發(fā)VTE風險最高的惡性腫瘤之一。有報道[4]顯示，卵巢癌術后VTE發(fā)生率最高可達31.5%，與卵巢癌患者存在高齡、體力活動減少、高凝狀態(tài)、腫瘤壓迫、腫瘤細胞減滅范圍大以及化療等多種危險因素有關[5]。由于卵巢癌患者的生活質量及預后因合并VTE將產生不良影響，因此，預防和監(jiān)測術后發(fā)生VTE形成臨床上備受重視[8]。本文通過回顧性分析卵巢癌術后合并VTE患者的臨床資料，分析卵巢癌患者術后發(fā)生VTE的危險因素，旨在指導臨床預防VTE，為評估病情提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)2018年1月至2020年3月收治的51例卵巢癌患者的臨床資料。根據患者術后是否發(fā)生合并VTE，分為卵巢癌合并VTE組與卵巢癌未發(fā)生VTE組，卵巢癌合并VTE組患者17例，包括PE 5例、DVT 12例，卵巢癌未發(fā)生VTE組34例。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①根據臨床表現、影像學檢查、細胞學或病理檢查等，確診為卵巢癌并行手術治療者；②所有患者知情同意且病歷資料完整者。排除標準：①確診有其他婦科疾病者；②未行手術治療者；③既往有血液系統(tǒng)疾病等者；④合并有嚴重的心腦血管疾病者；⑤術前或既往有VTE病史者。PE診斷標準：根據中華醫(yī)學會心血管病學分會肺血管病學組《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識(2015)》[6]診斷標準，經肺部CT血管造影檢查確診。DVT診斷標準：參照中華醫(yī)學會外科學分會血管外科組制定的《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)》[7]，根據臨床表現及下肢靜脈彩超檢查確診。本研究符合醫(yī)學倫理學要求，經中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)倫理委員會批準，所有研究均獲得患者及家屬知情同意。

1.3 研究方法 觀察并比較兩組患者的臨床指標。一般臨床資料：年齡、身高、體質量、體質指數(body mass index,BMI)、絕經狀態(tài)、合并癥、手術史等。腫瘤相關指標：腫瘤組織病理類型、腫瘤分化程度、腫瘤大小、癌抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)等。凝血功能相關實驗室指標：血小板計數(platelet count,PLT)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、D-二聚體等。手術情況：手術時間、術中出血量、是否輸血、輸血量等。所有入組卵巢癌患者均行手術治療。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較 卵巢癌合并VTE組與卵巢癌未發(fā)生VTE組相比，具有較高的年齡、體質量、BMI、絕經比例和腫瘤分期，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組患者身高、合并癥(糖尿病、高血壓、冠心病、肺結核)、腫瘤分化、病理組織分型、腫瘤大小、CA125、腹水、手術史等進行比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 兩組患者凝血功能實驗室相關指標比較 卵巢癌合并VTE組患者的FIB、D-二聚體水平均高于卵巢癌未發(fā)生VTE組，患者的APTT水平低于卵巢癌未發(fā)生VTE組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者凝血功能實驗室相關指標比較

2.3 兩組患者手術相關情況比較 卵巢癌合并VTE組術中輸血量高于卵巢癌未發(fā)生VTE組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者手術相關情況比較

2.4 卵巢癌患者術后VTE形成危險因素的多因素分析 篩選有臨床意義且經單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的參數因子，將BMI、腫瘤分期(Ⅲ～Ⅳ期=1，Ⅰ～Ⅱ期=0)、D-二聚體、FIB、APTT 5個參數作為自變量，術后是否發(fā)生VTE作為因變量(發(fā)生VTE=1，未發(fā)生VTE=0)，采用Forward：LR檢驗法進行二元logistic回歸分析。logistic回歸分析結果表明，D-二聚體、FIB、APTT是卵巢癌患者術后發(fā)生VTE的危險因素(P<0.05)，且D-二聚體、FIB水平升高以及APTT水平降低會增加卵巢癌患者術后發(fā)生VTE風險，風險比分別為2.227、4.003和1.285。見表4。

表4 卵巢癌患者術后并發(fā)VTE危險因素的logistic分析

2.5 危險因素預測術后VTE形成的臨床診斷價值 將經logistic回歸分析得到的危險因素(D-二聚體、FIB和APTT)作為檢驗變量，進行ROC曲線分析，結果表明D-二聚體、FIB、APTT單獨預測時，D-二聚體具有更高的敏感性和特異性。D-二聚體預測卵巢癌患者術后形成VTE的ROC曲線下面積為0.881(95% CI：0.765-0.996)，敏感性為76.47%，特異性為94.12%，最佳截斷點為6.045，表明D-二聚體大于6.045 μg/mL時術后卵巢癌患者更易形成VTE。D-二聚體、FIB、APTT聯合預測相較于獨立預測具有更高的敏感性和特異性，聯合預測ROC曲線下面積為0.957(95% CI:0.902～1.000)，聯合預測的最佳截斷點為0.441，敏感性為88.24%，特異性為97.06%。見表5、圖1。

表5 卵巢癌患者術后并發(fā)VTE危險因素ROC曲線分析

圖1 D-二聚體、FIB與APTT預測卵巢癌患者術后形成VTE的ROC曲線

3 討論

惡性腫瘤與靜脈血栓關系密切[8]，且癌癥患者發(fā)生VTE的風險增加7倍[9]。癌相關的VTE患者預后很差，除了癌細胞轉移之外，VTE是癌癥患者死亡的主要原因。VTE是婦科癌癥術后常見的嚴重并發(fā)癥和主要的死亡原因之一。因此，臨床需充分了解卵巢癌患者合并VTE的相關危險因素，盡早采取預防措施，提高患者術后生存質量。

VTE的發(fā)生與卵巢癌患者的年齡、BMI等密切相關，伴隨年齡的增長和BMI的升高，患者VTE發(fā)生的風險性也隨之增加[10]。Heit等[11]研究發(fā)現，年齡高于60歲的患者VTE發(fā)生風險明顯高于年齡低于60歲的患者，其原因是由于老年患者靜脈泵功能的減退和肢體活動的減少，Kuk等[12]也進一步證實了肥胖的患者并發(fā)VTE的風險性相對較高。另外，腫瘤分期高的患者死亡率更高，且VTE發(fā)生率也更高[13]。本研究顯示，卵巢癌術后合并VTE組的年齡、體質量、BMI均顯著高于卵巢癌未發(fā)生VTE組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，相較于未發(fā)生VTE組,卵巢癌合并VTE組III～IV期患者發(fā)生VTE比例顯著高于I～II期(P<0.05)。因此，卵巢癌患者中有高齡、肥胖等高危因素的患者需低鹽低脂飲食，同時加強身體鍛煉，控制體質量，并積極預防VTE的發(fā)生。

卵巢癌患者VTE的發(fā)生與D-二聚體有關[12]，D-二聚體為血凝塊交聯纖維蛋白在纖溶酶作用下的降解產物，是監(jiān)測體內血栓形成的重要指標。D-二聚體的生成或增高反映機體凝血和纖溶系統(tǒng)的活性，表明隨著腫瘤病情進展，D-二聚體增高，體內高凝狀態(tài)加重，凝血活性亢進，易發(fā)生血栓[14]，且D-二聚體在診斷VTE上具有較高的靈敏度，故臨床上常采用D-二聚體水平作為排除急性VTE的重要指標。最近的meta分析[15]也表明，在卵巢癌患者中，D-二聚體水平升高與VTE高風險顯著相關。本研究發(fā)現術后并發(fā)VTE卵巢癌患者的D-二聚體水平顯著高于未發(fā)生VTE組(P<0.05)，D-二聚體預測卵巢癌VTE形成的敏感度和特異性較高，分別為76.47%、94.12%(P<0.05)，且D-二聚體水平大于6.045 μg/mL時術后卵巢癌患者更易形成VTE。因此，動態(tài)監(jiān)測D-二聚體水平對VTE的診斷與治療有重要的臨床意義。

FIB由肝臟細胞合成和分泌，為血漿中含量最高的凝血因子，屬于凝血酶及纖溶酶的底物，具有凝血功能。研究[16]表明，當FIB升高時，血液處于高凝狀態(tài)，流速降低，血液黏滯性增加，促進血栓的形成。本研究中，術后FIB與VTE形成呈正相關，卵巢癌合并VTE組FIB水平顯著高于未發(fā)生VTE組(P<0.05)，與上述研究結果一致。在臨床中，往往把APTT作為機體內源性凝血狀況的反映指標[17]。Shu等[18]研究認為，術后APTT>27.55 s時，APTT可能是形成靜脈血栓的保護因素；APTT≤27.55 s時，需要預防靜脈血栓的形成，并采取相應的干預措施。本研究結果顯示，術后監(jiān)測APTT與VTE形成呈負相關，卵巢癌合并VTE組APTT水平低于未發(fā)生VTE組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，與上述的研究結果相一致。

本研究多因素分析顯示，D-二聚體、FIB、APTT是導致卵巢癌術后形成VTE的危險因素(P<0.05)，且聯合預測相較于獨立預測，其敏感度、特異性均明顯提高，表明術后監(jiān)測D-二聚體、FIB、APTT的水平對VTE形成的預防具有重要的臨床意義。

綜上所述，卵巢癌術后合并VTE是多種因素相互作用、相互影響所致的結果。患者的年齡、體質量、BMI、絕經、腫瘤分期、輸血量、D-二聚體、FIB、APTT均是卵巢癌術后合并VTE的影響因素，其中D-二聚體、FIB、APTT是卵巢癌術后合并VTE的危險因素，3項指標聯合預測對卵巢癌術后早期發(fā)現血栓的形成具有重要臨床診斷意義。為提高卵巢癌患者術后生存質量，臨床上應做好VTE的早預防、早診斷、早治療。